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Demystifying P2Y1 Receptor Ligand Recognition through Docking and Molecular Dynamics Analyses.
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2017-11-28 , DOI: 10.1021/acs.jcim.7b00528 Antonella Ciancetta 1 , Robert D O'Connor 1 , Silvia Paoletta 1 , Kenneth A Jacobson 1
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2017-11-28 , DOI: 10.1021/acs.jcim.7b00528 Antonella Ciancetta 1 , Robert D O'Connor 1 , Silvia Paoletta 1 , Kenneth A Jacobson 1
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We performed a molecular modeling analysis of 100 nucleotide-like bisphosphates and 46 non-nucleotide arylurea derivatives previously reported as P2Y1R binders using the recently solved hP2Y1R structures. We initially docked the compounds at the X-ray structures and identified the binding modes of representative compounds highlighting key patterns in the structure-activity relationship (SAR). We subsequently subjected receptor complexes with selected key agonists (2MeSADP and MRS2268) and antagonists (MRS2500 and BPTU) to membrane molecular dynamics (MD) simulations (at least 200 ns run in triplicate, simulation time 0.6-1.6 μs per ligand system) while considering alternative protonation states of nucleotides. Comparing the temporal evolution of the ligand-protein interaction patterns with available site-directed mutagenesis (SDM) data and P2Y1R apo state simulation provided further SAR insights and suggested reasonable explanations for loss/gain of binding affinity as well as the most relevant charged species for nucleotide ligands. The MD analysis also predicted local conformational changes required for the receptor inactive state to accommodate nucleotide agonists.
中文翻译：
通过对接和分子动力学分析使P2Y1受体配体识别脱神秘。
我们使用最近解决的hP2Y1R结构对100种核苷酸样双磷酸酯和46种非核苷酸芳基脲衍生物进行了分子建模分析，先前报道它们是P2Y1R结合剂。我们最初将化合物停靠在X射线结构上，并确定了具有代表性的化合物的结合模式，突出了结构-活性关系（SAR）中的关键模式。随后，我们对具有选定关键激动剂（2MeSADP和MRS2268）和拮抗剂（MRS2500和BPTU）的受体复合物进行了膜分子动力学（MD）模拟（至少200 ns三次重复，每个配体系统的模拟时间为0.6-1.6μs），同时考虑了核苷酸的替代质子化状态。将配体-蛋白质相互作用模式的时间演变与可用的定点诱变（SDM）数据和P2Y1R apo状态模拟进行比较，可提供SAR进一步的见解，并为结合亲和力的丧失/获得以及最相关的带电物种提供合理的解释。核苷酸配体。MD分析还预测了受体失活状态以适应核苷酸激动剂所需的局部构象变化。
更新日期：2017-11-28
中文翻译：
通过对接和分子动力学分析使P2Y1受体配体识别脱神秘。
我们使用最近解决的hP2Y1R结构对100种核苷酸样双磷酸酯和46种非核苷酸芳基脲衍生物进行了分子建模分析，先前报道它们是P2Y1R结合剂。我们最初将化合物停靠在X射线结构上，并确定了具有代表性的化合物的结合模式，突出了结构-活性关系（SAR）中的关键模式。随后，我们对具有选定关键激动剂（2MeSADP和MRS2268）和拮抗剂（MRS2500和BPTU）的受体复合物进行了膜分子动力学（MD）模拟（至少200 ns三次重复，每个配体系统的模拟时间为0.6-1.6μs），同时考虑了核苷酸的替代质子化状态。将配体-蛋白质相互作用模式的时间演变与可用的定点诱变（SDM）数据和P2Y1R apo状态模拟进行比较，可提供SAR进一步的见解，并为结合亲和力的丧失/获得以及最相关的带电物种提供合理的解释。核苷酸配体。MD分析还预测了受体失活状态以适应核苷酸激动剂所需的局部构象变化。
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