Hepatitis C virus (HCV) often causes persistent infection and is an increasingly important factor in the etiology of fibrosis/cirrhosis and hepatocellular carcinoma, although the mechanisms for the disease processes remain unclear. We have shown previously that HCV infection generates an epithelial–mesenchymal transition state and tumor‐initiating cancer stem–like cells in human hepatocytes. In this study, we investigated whether HCV‐induced tumor‐initiating cancer stem–like cells when implanted into mice activate stromal fibroblasts. A number of fibroblast activation markers, including matrix metalloproteinase 2, were significantly increased at the mRNA or protein level in the xenograft tumors, suggesting the presence of tumor‐associated fibroblasts. Fibroblast activation markers of murine origin were specifically increased in tumor, suggesting that fibroblasts migrate to form stroma. Next, we demonstrated that conditioned medium from HCV‐infected human hepatocytes activates fibrosis‐related markers in hepatic stellate cells. We further observed that these HCV‐infected hepatocytes express transforming growth factor beta, which activates stromal fibroblast markers. Subsequent analysis suggested that anti–transforming growth factor beta neutralizing antibody, when incubated with conditioned medium from HCV‐infected hepatocytes, inhibits fibrosis marker activation in primary human hepatic stellate cells. Conclusion: HCV‐infected hepatocytes induce local fibroblast activation by secretion of transforming growth factor beta, and a preneoplastic or tumor state of the hepatocytes influences the network for the tumor‐associated fibroblast environment. (Hepatology 2017;66:1766–1778)

中文翻译：

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丙型肝炎病毒诱导的肿瘤起始癌干细胞样细胞激活异种移植肿瘤模型中的基质成纤维细胞

丙型肝炎病毒 (HCV) 通常会导致持续感染，并且是纤维化/肝硬化和肝细胞癌病因学中越来越重要的因素，尽管疾病过程的机制尚不清楚。我们之前已经表明，HCV 感染会在人肝细胞中产生上皮-间质转化状态和肿瘤起始癌干细胞样细胞。在这项研究中，我们研究了 HCV 诱导的肿瘤起始癌症干细胞样细胞在植入小鼠体内时是否会激活基质成纤维细胞。许多成纤维细胞活化标志物，包括基质金属蛋白酶 2，在异种移植肿瘤中的 mRNA 或蛋白质水平显着增加，表明存在肿瘤相关成纤维细胞。小鼠来源的成纤维细胞活化标志物在肿瘤中特异性增加，表明成纤维细胞迁移形成基质。接下来，我们证明来自 HCV 感染的人肝细胞的条件培养基激活肝星状细胞中的纤维化相关标志物。我们进一步观察到这些 HCV 感染的肝细胞表达转化生长因子 β，可激活基质成纤维细胞标记物。随后的分析表明，当与来自 HCV 感染肝细胞的条件培养基一起孵育时，抗转化生长因子 β 中和抗体会抑制原代人肝星状细胞的纤维化标志物激活。结论：HCV 感染的肝细胞通过分泌转化生长因子 β 诱导局部成纤维细胞活化，肝细胞的癌前或肿瘤状态影响肿瘤相关成纤维细胞环境的网络。（肝病学 2017；66：1766–1778）我们证明来自 HCV 感染的人肝细胞的条件培养基激活肝星状细胞中的纤维化相关标志物。我们进一步观察到这些 HCV 感染的肝细胞表达转化生长因子 β，可激活基质成纤维细胞标记物。随后的分析表明，当与来自 HCV 感染肝细胞的条件培养基一起孵育时，抗转化生长因子 β 中和抗体会抑制原代人肝星状细胞的纤维化标志物激活。结论：HCV 感染的肝细胞通过分泌转化生长因子 β 诱导局部成纤维细胞活化，肝细胞的癌前或肿瘤状态影响肿瘤相关成纤维细胞环境的网络。（肝病学 2017；66：1766–1778）我们证明来自 HCV 感染的人肝细胞的条件培养基激活肝星状细胞中的纤维化相关标志物。我们进一步观察到这些 HCV 感染的肝细胞表达转化生长因子 β，可激活基质成纤维细胞标记物。随后的分析表明，当与来自 HCV 感染肝细胞的条件培养基一起孵育时，抗转化生长因子 β 中和抗体会抑制原代人肝星状细胞的纤维化标志物激活。结论：HCV 感染的肝细胞通过分泌转化生长因子 β 诱导局部成纤维细胞活化，肝细胞的癌前或肿瘤状态影响肿瘤相关成纤维细胞环境的网络。（肝病学 2017；66：1766–1778）我们进一步观察到这些 HCV 感染的肝细胞表达转化生长因子 β，可激活基质成纤维细胞标记物。随后的分析表明，当与来自 HCV 感染肝细胞的条件培养基一起孵育时，抗转化生长因子 β 中和抗体会抑制原代人肝星状细胞的纤维化标志物激活。结论：HCV 感染的肝细胞通过分泌转化生长因子 β 诱导局部成纤维细胞活化，肝细胞的癌前或肿瘤状态影响肿瘤相关成纤维细胞环境的网络。（肝病学 2017；66：1766–1778）我们进一步观察到这些 HCV 感染的肝细胞表达转化生长因子 β，可激活基质成纤维细胞标记物。随后的分析表明，当与来自 HCV 感染肝细胞的条件培养基一起孵育时，抗转化生长因子 β 中和抗体会抑制原代人肝星状细胞中的纤维化标志物激活。结论：HCV 感染的肝细胞通过分泌转化生长因子 β 诱导局部成纤维细胞活化，肝细胞的癌前或肿瘤状态影响肿瘤相关成纤维细胞环境的网络。（肝病学 2017；66：1766–1778）随后的分析表明，当与来自 HCV 感染肝细胞的条件培养基一起孵育时，抗转化生长因子 β 中和抗体会抑制原代人肝星状细胞中的纤维化标志物激活。结论：HCV 感染的肝细胞通过分泌转化生长因子 β 诱导局部成纤维细胞活化，肝细胞的癌前或肿瘤状态影响肿瘤相关成纤维细胞环境的网络。（肝病学 2017；66：1766–1778）随后的分析表明，当与来自 HCV 感染肝细胞的条件培养基一起孵育时，抗转化生长因子 β 中和抗体会抑制原代人肝星状细胞中的纤维化标志物激活。结论：HCV 感染的肝细胞通过分泌转化生长因子 β 诱导局部成纤维细胞活化，肝细胞的癌前或肿瘤状态影响肿瘤相关成纤维细胞环境的网络。（肝病学 2017；66：1766–1778）肝细胞的癌前或肿瘤状态影响肿瘤相关成纤维细胞环境的网络。（肝病学 2017；66：1766–1778）肝细胞的癌前或肿瘤状态影响肿瘤相关成纤维细胞环境的网络。（肝病学 2017；66：1766–1778）