Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by hepatic steatosis, impaired insulin sensitivity, and chronic low-grade inflammation. However, the pathogenic mechanism of NAFLD is poorly understood, which hinders the exploration of possible treatments. Here, we report that ubiquitin-specific protease 18 (USP18), a member of the deubiquitinating enzyme family, plays regulatory roles in NAFLD progression. Expression of USP18 was down-regulated in the livers of nonalcoholic steatohepatitis patients and high-fat diet (HFD)–induced or genetically obese mice. When challenged with HFD, hepatocyte-specific USP18 transgenic mice exhibited improved lipid metabolism and insulin sensitivity, whereas mice knocked out of USP18 expression showed adverse trends regarding hepatic steatosis and glucose metabolic disorders. Furthermore, the concomitant inflammatory response was suppressed in USP18–hepatocyte-specific transgenic mice and promoted in USP18–hepatocyte-specific knockout mice treated with HFD. Mechanistically, hepatocyte USP18 ameliorates hepatic steatosis by interacting with and deubiquitinating transforming growth factorβ-activated kinase 1 (TAK1), which inhibits TAK1 activation and subsequently suppresses the downstream c-Jun N-terminal kinase and nuclear factor kappa B signaling pathways. This is further validated by alleviated steatotic phenotypes and highly activated insulin signaling in HFD-fed USP18–hepatocyte-specific knockout mice administered a TAK1 inhibitor. The therapeutic effect of USP18 on NAFLD relies on its deubiquitinating activity because HFD-fed mice injected with active-site mutant USP18 failed to inhibit hepatic steatosis. Conclusion: USP18 associates with and deubiquitinates TAK1 to protect against hepatic steatosis, insulin resistance, and the inflammatory response. (Hepatology 2017;66:1866–1884)

中文翻译：

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USP18通过其去泛素化活性来预防肝脂肪变性和胰岛素抵抗

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的特征是肝脂肪变性，胰岛素敏感性受损和慢性低度炎症。然而，人们对NAFLD的致病机理了解甚少，这阻碍了对可能的治疗方法的探索。在这里，我们报道泛素特异性蛋白酶18（USP18），去泛素化酶家族的成员，在NAFLD进展中起调节作用。在非酒精性脂肪性肝炎患者和高脂饮食（HFD）诱发或遗传性肥胖的小鼠的肝脏中，USP18的表达下调。当受到HFD攻击时，肝细胞特异的USP18转基因小鼠表现出改善的脂质代谢和胰岛素敏感性，而敲除USP18表达的小鼠则表现出关于肝脂肪变性和葡萄糖代谢异常的不利趋势。此外，在用HFD处理的USP18-肝细胞特异性转基因小鼠中，伴随的炎症反应被抑制，而在USP18-肝细胞特异性基因敲除小鼠中则得到了促进。从机制上讲，肝细胞USP18通过与转化生长因子β活化激酶1（TAK1）相互作用并去泛素化来改善肝脂肪变性，后者抑制TAK1活化，并随后抑制下游c-Jun N端激酶和核因子kappa B信号通路。这在HFD喂养的USP18-肝细胞特异性基因敲除小鼠中使用了TAK1抑制剂后，通过减轻脂肪变性表型和高度活化的胰岛素信号转导而得到进一步证实。USP18对NAFLD的治疗效果取决于其去泛素化活性，因为注射有活性位点突变USP18的HFD喂养的小鼠未能抑制肝脂肪变性。肝细胞USP18通过与转化生长因子β活化激酶1（TAK1）相互作用并去泛素化来改善肝脂肪变性，后者抑制TAK1活化并随后抑制下游c-Jun N端激酶和核因子kappa B信号传导途径。这在HFD喂养的USP18-肝细胞特异性基因敲除小鼠中使用了TAK1抑制剂后，通过减轻脂肪变性表型和高度活化的胰岛素信号转导而得到进一步证实。USP18对NAFLD的治疗效果取决于其去泛素化活性，因为注射有活性位点突变USP18的HFD喂养的小鼠未能抑制肝脂肪变性。肝细胞USP18通过与转化生长因子β活化激酶1（TAK1）相互作用并去泛素化来改善肝脂肪变性，后者抑制TAK1活化并随后抑制下游c-Jun N端激酶和核因子kappa B信号传导途径。这在HFD喂养的USP18-肝细胞特异性基因敲除小鼠中使用了TAK1抑制剂后，通过减轻脂肪变性表型和高度活化的胰岛素信号转导而得到进一步证实。USP18对NAFLD的治疗效果取决于其去泛素化活性，因为注射有活性位点突变USP18的HFD喂养的小鼠未能抑制肝脂肪变性。抑制TAK1激活并随后抑制下游c-Jun N端激酶和核因子κB信号传导通路。这在HFD喂养的USP18-肝细胞特异性基因敲除小鼠中使用了TAK1抑制剂后，通过减轻脂肪变性表型和高度活化的胰岛素信号转导而得到进一步证实。USP18对NAFLD的治疗效果取决于其去泛素化活性，因为注射有活性位点突变USP18的HFD喂养的小鼠未能抑制肝脂肪变性。抑制TAK1激活并随后抑制下游c-Jun N端激酶和核因子κB信号传导通路。这在HFD喂养的USP18-肝细胞特异性基因敲除小鼠中使用了TAK1抑制剂后，通过减轻脂肪变性表型和高度活化的胰岛素信号转导而得到进一步证实。USP18对NAFLD的治疗效果取决于其去泛素化活性，因为注射有活性位点突变USP18的HFD喂养的小鼠未能抑制肝脂肪变性。结论： USP18与TAK1结合并去泛素化以防止肝脂肪变性，胰岛素抵抗和炎症反应。（肝病学， 2017年； 66：1866– 1884年）