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Antitubercular Nitroimidazoles Revisited: Synthesis and Activity of the Authentic 3-Nitro Isomer of Pretomanid
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2017-11-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00356 Andrew M. Thompson 1 , Muriel Bonnet 1 , Ho H. Lee 1 , Scott G. Franzblau 2 , Baojie Wan 2 , George S. Wong 3 , Christopher B. Cooper 4 , William A. Denny 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2017-11-20 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00356 Andrew M. Thompson 1 , Muriel Bonnet 1 , Ho H. Lee 1 , Scott G. Franzblau 2 , Baojie Wan 2 , George S. Wong 3 , Christopher B. Cooper 4 , William A. Denny 1
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A published study of structural features associated with the aerobic and anaerobic activities of 4- and 5-nitroimidazoles had found that the 3-nitro isomer of pretomanid, 8, displayed interesting potencies, including against nitroreductase mutant Mycobacterium tuberculosis. However, recent nuclear magnetic resonance analyses of two trace byproducts, isolated from early process optimization studies toward a large-scale synthesis of pretomanid, raised structural assignment queries, particularly for 8, stimulating further investigation. Following our discovery that the reported compound was a 6-nitroimidazooxazole derivative, we developed a de novo synthesis of authentic 8 via nitration of the chiral des-nitro imidazooxazine alcohol 26 in trifluoroacetic or acetic anhydride, and verified its identity through an X-ray crystal structure. Unfortunately, 8 displayed no antitubercular activity (MICs > 128 μM), whereas the second byproduct (3′-methyl pretomanid) was eight-fold more potent than pretomanid in the aerobic assay. These findings further clarify target specificities for bicyclic nitroimidazoles, which may become important in the event of any future clinical resistance.
中文翻译：
再谈抗结核硝基咪唑类化合物：前花曼尼通的真实3-硝基异构体的合成和活性
与4-和5-硝基咪唑的好氧和厌氧活性相关的结构特征的已发表研究发现，前manmanmanid 8的3-硝基异构体显示出有趣的功效，包括对抗硝基还原酶突变型结核分枝杆菌的作用。然而，最近从早期工艺优化研究转向大规模合成前驱体的两个痕量副产物的核磁共振分析提出了结构分配问题，特别是对8的结构分配问题，这刺激了进一步的研究。根据我们的发现，即所报道的化合物是6-硝基咪唑并恶唑衍生物，我们开发了一种从头开始合成正构8的化合物。通过手性去硝基咪唑并恶唑醇26在三氟乙酸或乙酸酐中的硝化作用，并通过X射线晶体结构验证其身份。不幸的是，在有氧试验中，有8个未显示出抗结核活性（MIC> 128μM），而第二个副产物（3'-甲基苯曼甲醚）的效力是苯曼甲胺醇的八倍。这些发现进一步阐明了双环硝基咪唑的靶标特异性，如果将来出现任何临床耐药性，这些特异性可能变得很重要。
更新日期：2017-11-20
中文翻译：
再谈抗结核硝基咪唑类化合物：前花曼尼通的真实3-硝基异构体的合成和活性
与4-和5-硝基咪唑的好氧和厌氧活性相关的结构特征的已发表研究发现，前manmanmanid 8的3-硝基异构体显示出有趣的功效，包括对抗硝基还原酶突变型结核分枝杆菌的作用。然而，最近从早期工艺优化研究转向大规模合成前驱体的两个痕量副产物的核磁共振分析提出了结构分配问题，特别是对8的结构分配问题，这刺激了进一步的研究。根据我们的发现，即所报道的化合物是6-硝基咪唑并恶唑衍生物，我们开发了一种从头开始合成正构8的化合物。通过手性去硝基咪唑并恶唑醇26在三氟乙酸或乙酸酐中的硝化作用，并通过X射线晶体结构验证其身份。不幸的是，在有氧试验中，有8个未显示出抗结核活性（MIC> 128μM），而第二个副产物（3'-甲基苯曼甲醚）的效力是苯曼甲胺醇的八倍。这些发现进一步阐明了双环硝基咪唑的靶标特异性，如果将来出现任何临床耐药性，这些特异性可能变得很重要。
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