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Successful Identification of Cardiac Troponin Calcium Sensitizers Using a Combination of Virtual Screening and ROC Analysis of Known Troponin C Binders
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2017-11-16 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jcim.7b00536 Melanie L. Aprahamian 1 , Svetlana B. Tikunova 2 , Morgan V. Price 2 , Andres F. Cuesta 2 , Jonathan P. Davis 2 , Steffen Lindert 1
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2017-11-16 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jcim.7b00536 Melanie L. Aprahamian 1 , Svetlana B. Tikunova 2 , Morgan V. Price 2 , Andres F. Cuesta 2 , Jonathan P. Davis 2 , Steffen Lindert 1
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Calcium-dependent cardiac muscle contraction is regulated by the protein complex troponin. Calcium binds to the N-terminal domain of troponin C (cNTnC) which initiates the process of contraction. Heart failure is a consequence of a disruption of this process. With the prevalence of this condition, a strong need exists to find novel compounds to increase the calcium sensitivity of cNTnC. Desirable are small chemical molecules that bind to the interface between cTnC and the cTnI switch peptide and exhibit calcium sensitizing properties by possibly stabilizing cTnC in an open conformation. To identify novel drug candidates, we employed a structure-based drug discovery protocol that incorporated the use of a relaxed complex scheme (RCS). In preparation for the virtual screening, cNTnC conformations were identified based on their ability to correctly predict known cNTnC binders using a receiver operating characteristics analysis. Following a virtual screen of the National Cancer Institute’s Developmental Therapeutic Program database, a small number of molecules were experimentally tested using stopped-flow kinetics and steady-state fluorescence titrations. We identified two novel compounds, 3-(4-methoxyphenyl)-6,7-chromanediol (NSC600285) and 3-(4-methylphenyl)-7,8-chromanediol (NSC611817), that show increased calcium sensitivity of cTnC in the presence of the regulatory domain of cTnI. The effects of NSC600285 and NSC611817 on the calcium dissociation rate was stronger than that of the known calcium sensitizer bepridil. Thus, we identified a 3-phenylchromane group as a possible key pharmacophore in the sensitization of cardiac muscle contraction. Building on this finding is of interest to researchers working on development of drugs for calcium sensitization.
中文翻译：
通过虚拟筛选和已知肌钙蛋白C粘合剂的ROC分析相结合，成功鉴定出心肌肌钙蛋白钙敏化剂
钙依赖性心肌收缩受蛋白质复合物肌钙蛋白调节。钙与肌钙蛋白C（cNTnC）的N末端结构域结合，从而启动收缩过程。心力衰竭是该过程中断的结果。在这种情况下，强烈需要寻找新的化合物来提高cNTnC的钙敏感性。期望的是小化学分子，其结合到cTnC和cTnI转换肽之间的界面上，并可能通过以开放构象稳定cTnC来表现出钙敏化特性。为了确定新的候选药物，我们采用了基于结构的药物发现方案，该方案结合了宽松复杂方案（RCS）的使用。在准备虚拟筛选时，根据cNTnC构象使用接收器运行特征分析正确预测已知cNTnC结合物的能力进行鉴定。在美国国家癌症研究所的发展治疗计划数据库的虚拟屏幕上，使用停止流动力学和稳态荧光滴定法对少量分子进行了实验测试。我们确定了两种新化合物，3-（4-甲氧基苯基）-6,7-苯并二氢吡喃二醇（NSC600285）和3-（4-甲基苯基）-7,8-苯并二氢呋喃二醇（NSC611817），它们在存在的情况下显示出cTnC的钙敏感性增加cTnI的调控域。NSC600285和NSC611817对钙解离速率的影响要强于已知的钙敏化剂贝普利尔。因此，我们确定了3-苯基苯并二氢吡喃基团可能是心肌收缩致敏的可能的关键药效团。建立在这一发现基础上的是研究钙敏化药物的研究人员的兴趣所在。
更新日期：2017-11-16
中文翻译：
通过虚拟筛选和已知肌钙蛋白C粘合剂的ROC分析相结合，成功鉴定出心肌肌钙蛋白钙敏化剂
钙依赖性心肌收缩受蛋白质复合物肌钙蛋白调节。钙与肌钙蛋白C（cNTnC）的N末端结构域结合，从而启动收缩过程。心力衰竭是该过程中断的结果。在这种情况下，强烈需要寻找新的化合物来提高cNTnC的钙敏感性。期望的是小化学分子，其结合到cTnC和cTnI转换肽之间的界面上，并可能通过以开放构象稳定cTnC来表现出钙敏化特性。为了确定新的候选药物，我们采用了基于结构的药物发现方案，该方案结合了宽松复杂方案（RCS）的使用。在准备虚拟筛选时，根据cNTnC构象使用接收器运行特征分析正确预测已知cNTnC结合物的能力进行鉴定。在美国国家癌症研究所的发展治疗计划数据库的虚拟屏幕上，使用停止流动力学和稳态荧光滴定法对少量分子进行了实验测试。我们确定了两种新化合物，3-（4-甲氧基苯基）-6,7-苯并二氢吡喃二醇（NSC600285）和3-（4-甲基苯基）-7,8-苯并二氢呋喃二醇（NSC611817），它们在存在的情况下显示出cTnC的钙敏感性增加cTnI的调控域。NSC600285和NSC611817对钙解离速率的影响要强于已知的钙敏化剂贝普利尔。因此，我们确定了3-苯基苯并二氢吡喃基团可能是心肌收缩致敏的可能的关键药效团。建立在这一发现基础上的是研究钙敏化药物的研究人员的兴趣所在。
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