Interferon-inducible guanylate-binding proteins (GBPs) mediate cell-autonomous antimicrobial defences. Shigella flexneri, a Gram-negative cytoplasmic free-living bacterium that causes bacillary dysentery, encodes a repertoire of highly similar type III secretion system effectors called invasion plasmid antigen Hs (IpaHs). IpaHs represent a large family of bacterial ubiquitin-ligases, but their function is poorly understood. Here we show that S. flexneri infection induces rapid proteasomal degradation of human guanylate binding protein-1 (hGBP1). We performed a transposon screen to identify a mutation in the S. flexneri gene ipaH9.8 that prevented hGBP1 degradation. IpaH9.8 targets hGBP1 for degradation via Lys48-linked ubiquitination. IpaH9.8 targets multiple GBPs in the cytoplasm independently of their nucleotide-bound states and their differential function in antibacterial defence, promoting S. flexneri replication and resulting in the death of infected mice. In the absence of IpaH9.8, or when binding of GBPs to IpaH9.8 was disrupted, GBPs such as hGBP1 and mouse GBP2 (mGBP2) translocated to intracellular S. flexneri and inhibited bacterial replication. Like wild-type mice, mutant mice deficient in GBP1–3, 5 and 7 succumbed to S. flexneri infection, but unlike wild-type mice, mice deficient in these GBPs were also susceptible to S. flexneri lacking ipaH9.8. The mode of IpaH9.8 action highlights the functional importance of GBPs in antibacterial defences. IpaH9.8 and S. flexneri provide a unique system for dissecting GBP-mediated immunity.

中文翻译：

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志贺氏菌效应物泛素化和降解 GBP 以抑制宿主防御

干扰素诱导型鸟苷酸结合蛋白 (GBP) 介导细胞自主抗菌防御。Shigella flexneri 是一种引起细菌性痢疾的革兰氏阴性细胞质游离细菌，它编码一组高度相似的 III 型分泌系统效应物，称为入侵质粒抗原 Hs (IpaHs)。IpaHs 代表一个大家族的细菌泛素连接酶，但它们的功能知之甚少。在这里我们展示了福氏链球菌感染诱导人类鸟苷酸结合蛋白-1 (hGBP1) 的快速蛋白酶体降解。我们进行了转座子筛选，以确定阻止 hGBP1 降解的弗氏链球菌基因 ipaH9.8 中的突变。IpaH9.8 通过 Lys48 连接的泛素化靶向 hGBP1 进行降解。IpaH9。8 靶向细胞质中的多个 GBP，独立于它们的核苷酸结合状态和它们在抗菌防御中的不同功能，促进弗氏链球菌复制并导致受感染小鼠死亡。在不存在 IpaH9.8 的情况下，或 GBP 与 IpaH9.8 的结合被破坏时，hGBP1 和小鼠 GBP2 (mGBP2) 等 GBP 易位至细胞内弗氏链球菌并抑制细菌复制。与野生型小鼠一样，缺乏 GBP1-3、5 和 7 的突变小鼠死于弗氏链球菌感染，但与野生型小鼠不同的是，缺乏这些 GBP 的小鼠也易受缺乏 ipaH9.8 的弗氏链球菌感染。IpaH9.8 的作用模式突出了 GBP 在抗菌防御中的功能重要性。IpaH9.8 和 S. flexneri 为剖析 GBP 介导的免疫提供了独特的系统。促进福氏链球菌复制并导致受感染小鼠死亡。在不存在 IpaH9.8 的情况下，或 GBP 与 IpaH9.8 的结合被破坏时，hGBP1 和小鼠 GBP2 (mGBP2) 等 GBP 易位至细胞内弗氏链球菌并抑制细菌复制。与野生型小鼠一样，缺乏 GBP1-3、5 和 7 的突变小鼠死于福氏链球菌感染，但与野生型小鼠不同的是，缺乏这些 GBP 的小鼠也易受缺乏 ipaH9.8 的福氏链球菌感染。IpaH9.8 的作用模式突出了 GBP 在抗菌防御中的功能重要性。IpaH9.8 和 S. flexneri 为剖析 GBP 介导的免疫提供了独特的系统。促进福氏链球菌复制并导致受感染小鼠死亡。在不存在 IpaH9.8 的情况下，或 GBP 与 IpaH9.8 的结合被破坏时，hGBP1 和小鼠 GBP2 (mGBP2) 等 GBP 易位至细胞内弗氏链球菌并抑制细菌复制。与野生型小鼠一样，缺乏 GBP1-3、5 和 7 的突变小鼠死于福氏链球菌感染，但与野生型小鼠不同的是，缺乏这些 GBP 的小鼠也易受缺乏 ipaH9.8 的福氏链球菌感染。IpaH9.8 的作用模式突出了 GBP 在抗菌防御中的功能重要性。IpaH9.8 和 S. flexneri 为剖析 GBP 介导的免疫提供了独特的系统。GBPs 如 hGBP1 和小鼠 GBP2 (mGBP2) 易位到细胞内弗氏链球菌并抑制细菌复制。与野生型小鼠一样，缺乏 GBP1-3、5 和 7 的突变小鼠死于弗氏链球菌感染，但与野生型小鼠不同的是，缺乏这些 GBP 的小鼠也易受缺乏 ipaH9.8 的弗氏链球菌感染。IpaH9.8 的作用模式突出了 GBP 在抗菌防御中的功能重要性。IpaH9.8 和 S. flexneri 为剖析 GBP 介导的免疫提供了独特的系统。GBPs 如 hGBP1 和小鼠 GBP2 (mGBP2) 易位到细胞内弗氏链球菌并抑制细菌复制。与野生型小鼠一样，缺乏 GBP1-3、5 和 7 的突变小鼠死于弗氏链球菌感染，但与野生型小鼠不同的是，缺乏这些 GBP 的小鼠也易受缺乏 ipaH9.8 的弗氏链球菌感染。IpaH9.8 的作用模式突出了 GBP 在抗菌防御中的功能重要性。IpaH9.8 和 S. flexneri 为剖析 GBP 介导的免疫提供了独特的系统。8 action 突出了 GBP 在抗菌防御中的功能重要性。IpaH9.8 和 S. flexneri 为剖析 GBP 介导的免疫提供了独特的系统。8 action 突出了 GBP 在抗菌防御中的功能重要性。IpaH9.8 和 S. flexneri 为剖析 GBP 介导的免疫提供了独特的系统。