Objective and design The goal of the study was to determine whether the mutational profile of early colorectal polyps correlated with growth behaviour. The growth of small polyps (6–9 mm) that were first identified during routine screening of patients was monitored over time by interval imaging with CT colonography. Mutations in these lesions with known growth rates were identified by targeted next-generation sequencing. The timing of mutational events was estimated using computer modelling and statistical inference considering several parameters including allele frequency and fitness. Results The mutational landscape of small polyps is varied both within individual polyps and among the group as a whole but no single alteration was correlated with growth behaviour. Polyps carried 0–3 pathogenic mutations with the most frequent being in APC, KRAS/NRAS, BRAF, FBXW7 and TP53. In polyps with two or more pathogenic mutations, allele frequencies were often variable, indicating the presence of multiple populations within a single tumour. Based on computer modelling, detectable mutations occurred at a mean polyp size of 30±35 crypts, well before the tumour is of a clinically detectable size. Conclusions These data indicate that small colon polyps can have multiple pathogenic mutations in crucial driver genes that arise early in the existence of a tumour. Understanding the molecular pathway of tumourigenesis and clonal evolution in polyps that are at risk for progressing to invasive cancers will allow us to begin to better predict which polyps are more likely to progress into adenocarcinomas and which patients are at greater risk of developing advanced disease.

中文翻译：

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亚克隆多样性即使在小的结直肠肿瘤中也很早就出现，并有助于不同的生长命运

目的和设计 本研究的目的是确定早期结直肠息肉的突变谱是否与生长行为相关。在患者常规筛查期间首次发现的小息肉（6-9 毫米）的生长通过 CT 结肠成像的间隔成像随着时间的推移进行监测。这些具有已知生长速率的病变中的突变是通过靶向下一代测序确定的。考虑到包括等位基因频率和适应度在内的几个参数，使用计算机建模和统计推断来估计突变事件的时间。结果 小息肉的突变情况在个体息肉内和整个组中各不相同，但没有单一的改变与生长行为相关。息肉携带 0-3 个致病突变，最常见的是 APC，KRAS/NRAS、BRAF、FBXW7 和 TP53。在具有两个或多个致病突变的息肉中，等位基因频率通常是可变的，表明单个肿瘤中存在多个群体。根据计算机建模，可检测的突变发生在平均息肉大小为 30±35 个隐窝处，远在肿瘤达到临床可检测大小之前。结论 这些数据表明，小结肠息肉可能在肿瘤存在早期出现的关键驱动基因中具有多个致病突变。了解有发展为浸润性癌症风险的息肉的肿瘤发生和克隆进化的分子途径，将使我们能够开始更好地预测哪些息肉更有可能发展为腺癌，哪些患者有更大的发展为晚期疾病的风险。在具有两个或多个致病突变的息肉中，等位基因频率通常是可变的，表明单个肿瘤中存在多个群体。根据计算机建模，可检测的突变发生在平均息肉大小为 30±35 个隐窝处，远在肿瘤达到临床可检测大小之前。结论 这些数据表明，小结肠息肉可能在肿瘤存在早期出现的关键驱动基因中具有多个致病突变。了解有发展为浸润性癌症风险的息肉的肿瘤发生和克隆进化的分子途径，将使我们能够开始更好地预测哪些息肉更有可能发展为腺癌，哪些患者有更大的发展为晚期疾病的风险。在具有两个或多个致病突变的息肉中，等位基因频率通常是可变的，表明单个肿瘤中存在多个群体。根据计算机建模，可检测的突变发生在平均息肉大小为 30±35 个隐窝处，远在肿瘤达到临床可检测大小之前。结论 这些数据表明，小结肠息肉可能在肿瘤存在早期出现的关键驱动基因中具有多个致病突变。了解有发展为浸润性癌症风险的息肉的肿瘤发生和克隆进化的分子途径，将使我们能够开始更好地预测哪些息肉更有可能发展为腺癌，哪些患者有更大的发展为晚期疾病的风险。等位基因频率通常是可变的，表明单个肿瘤中存在多个群体。根据计算机建模，可检测的突变发生在平均息肉大小为 30±35 个隐窝处，远在肿瘤达到临床可检测大小之前。结论 这些数据表明，小结肠息肉可能在肿瘤存在早期出现的关键驱动基因中具有多个致病突变。了解有发展为浸润性癌症风险的息肉的肿瘤发生和克隆进化的分子途径，将使我们能够开始更好地预测哪些息肉更有可能发展为腺癌，哪些患者有更大的发展为晚期疾病的风险。等位基因频率通常是可变的，表明单个肿瘤中存在多个群体。根据计算机建模，可检测的突变发生在平均息肉大小为 30±35 个隐窝处，远在肿瘤达到临床可检测大小之前。结论 这些数据表明，小结肠息肉可能在肿瘤存在早期出现的关键驱动基因中具有多个致病突变。了解有发展为浸润性癌症风险的息肉的肿瘤发生和克隆进化的分子途径，将使我们能够开始更好地预测哪些息肉更有可能发展为腺癌，哪些患者有更大的发展为晚期疾病的风险。根据计算机建模，可检测的突变发生在平均息肉大小为 30±35 个隐窝处，远在肿瘤达到临床可检测大小之前。结论 这些数据表明，小结肠息肉可能在肿瘤存在早期出现的关键驱动基因中具有多个致病突变。了解有发展为浸润性癌症风险的息肉的肿瘤发生和克隆进化的分子途径，将使我们能够开始更好地预测哪些息肉更有可能发展为腺癌，哪些患者有更大的发展为晚期疾病的风险。根据计算机建模，可检测的突变发生在平均息肉大小为 30±35 个隐窝处，远在肿瘤达到临床可检测大小之前。结论 这些数据表明，小结肠息肉可能在肿瘤存在早期出现的关键驱动基因中具有多个致病突变。了解有发展为浸润性癌症风险的息肉的肿瘤发生和克隆进化的分子途径，将使我们能够开始更好地预测哪些息肉更有可能发展为腺癌，哪些患者有更大的发展为晚期疾病的风险。结论 这些数据表明，小结肠息肉可能在肿瘤存在早期出现的关键驱动基因中具有多个致病突变。了解有发展为浸润性癌症风险的息肉的肿瘤发生和克隆进化的分子途径，将使我们能够开始更好地预测哪些息肉更有可能发展为腺癌，哪些患者有更大的发展为晚期疾病的风险。结论 这些数据表明，小结肠息肉可能在肿瘤存在早期出现的关键驱动基因中具有多个致病突变。了解有发展为浸润性癌症风险的息肉的肿瘤发生和克隆进化的分子途径，将使我们能够开始更好地预测哪些息肉更有可能发展为腺癌，哪些患者有更大的发展为晚期疾病的风险。