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Discovery, Development, and Cellular Delivery of Potent and Selective Bicyclic Peptide Inhibitors of Grb7 Cancer Target
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-11-10 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01320 Gabrielle M. Watson 1 , Ketav Kulkarni 1 , Jianrong Sang 1, 2 , Xiuquan Ma 1 , Menachem J. Gunzburg 1 , Patrick Perlmutter 3 , Matthew C.J. Wilce 1 , Jacqueline A. Wilce 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-11-10 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01320 Gabrielle M. Watson 1 , Ketav Kulkarni 1 , Jianrong Sang 1, 2 , Xiuquan Ma 1 , Menachem J. Gunzburg 1 , Patrick Perlmutter 3 , Matthew C.J. Wilce 1 , Jacqueline A. Wilce 1
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Grb7 is a signaling protein with critical roles in tumor cell proliferation and migration and an established cancer therapeutic target. Here we explore chemical space to develop a new bicyclic peptide inhibitor, incorporating thioether and lactam linkers that binds with affinity (KD = 1.1 μM) and specificity to the Grb7–SH2 domain. Structural analysis of the Grb7–SH2/peptide complex revealed an unexpected binding orientation underlying the binding selectivity by this new scaffold. We further incorporated carboxymethylphenylalanine and carboxyphenylalanine phosphotyrosine mimetics and arrived at an optimized inhibitor that potently binds Grb7–SH2 (KD = 0.13 μM) under physiological conditions. X-ray crystal structures of these Grb7–SH2/peptide complexes reveal the structural basis for the most potent and specific inhibitors of Grb7 developed to date. Finally, we demonstrate that cell permeable versions of these peptides successfully block Grb7 mediated interactions in a breast cancer cell line, establishing the potential of these peptides in the development of novel therapeutics targeted to Grb7.
中文翻译：
发现，开发和细胞传递的Grb7癌症目标的有效和选择性双环肽抑制剂。
Grb7是一种信号蛋白，在肿瘤细胞的增殖和迁移中起着至关重要的作用，并且是已确立的癌症治疗靶标。在这里，我们探索化学空间，开发出一种新的双环肽抑制剂，该化合物结合了硫醚和内酰胺接头，它们以亲和力（K D = 1.1μM）和对Grb7–SH2结构域的特异性结合。对Grb7–SH2 /肽复合物的结构分析显示，这种新型支架的结合选择性具有出乎意料的结合方向。我们进一步并入了羧甲基苯丙氨酸和羧苯丙氨酸磷酸酪氨酸模拟物，得到了一种有效结合Grb7–SH2的优化抑制剂（K D= 0.13μM）。这些Grb7–SH2 /肽复合物的X射线晶体结构揭示了迄今为止开发的最有效和特异性的Grb7抑制剂的结构基础。最后，我们证明了这些肽的细胞渗透性版本成功阻断了乳腺癌细胞系中Grb7介导的相互作用，从而在开发针对Grb7的新型疗法中确立了这些肽的潜力。
更新日期：2017-11-11
中文翻译：
发现，开发和细胞传递的Grb7癌症目标的有效和选择性双环肽抑制剂。
Grb7是一种信号蛋白，在肿瘤细胞的增殖和迁移中起着至关重要的作用，并且是已确立的癌症治疗靶标。在这里，我们探索化学空间，开发出一种新的双环肽抑制剂，该化合物结合了硫醚和内酰胺接头，它们以亲和力（K D = 1.1μM）和对Grb7–SH2结构域的特异性结合。对Grb7–SH2 /肽复合物的结构分析显示，这种新型支架的结合选择性具有出乎意料的结合方向。我们进一步并入了羧甲基苯丙氨酸和羧苯丙氨酸磷酸酪氨酸模拟物，得到了一种有效结合Grb7–SH2的优化抑制剂（K D= 0.13μM）。这些Grb7–SH2 /肽复合物的X射线晶体结构揭示了迄今为止开发的最有效和特异性的Grb7抑制剂的结构基础。最后，我们证明了这些肽的细胞渗透性版本成功阻断了乳腺癌细胞系中Grb7介导的相互作用，从而在开发针对Grb7的新型疗法中确立了这些肽的潜力。
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