Increasing the efficacy of approved systemic treatments in metastasized pancreatic neuroendocrine tumors (PanNET) is an unmet medical need. The antiangiogenic tyrosine kinase inhibitor sunitinib is approved for PanNET treatment. In addition, sunitinib is a lysosomotropic drug and such drugs can induce lysosomal membrane permeabilization as well as autophagy. We investigated sunitinib-induced autophagy as a possible mechanism of PanNET therapy resistance. Sunitinib accumulated in lysosomes and induced autophagy in PanNET cell lines. Adding the autophagy inhibitor chloroquine reduced cell viability in cell lines and in primary cells isolated from PanNET patients. The same treatment combination reduced tumor burden in the Rip1Tag2 transgenic PanNET mouse model. The combination of sunitinib and chloroquine reduced recovery and induced apoptosis in vitro , whereas single treatments did not. Knockdown of key autophagy proteins in combination with sunitinib showed similar effect as chloroquine. Sunitinib also induced lysosomal membrane permeabilization, which further increased in the presence of chloroquine or knockdown of lysosome-associated membrane protein (LAMP2). Both combinations led to cell death. Our data indicate that chloroquine increases sunitinib efficacy in PanNET treatment via autophagy inhibition and lysosomal membrane permeabilization. We suggest that adding chloroquine to sunitinib treatment will increase efficacy of PanNET treatment and that such patients should be included in respective ongoing clinical trials. Mol Cancer Ther; 16(11); 2502–15. ©2017 AACR .

中文翻译：

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自噬抑制通过溶酶体依赖性机制改善胰腺神经内分泌肿瘤中舒尼替尼的疗效。

在转移的胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）中提高已批准的全身治疗的疗效是尚未满足的医疗需求。抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼被批准用于PanNET治疗。另外，舒尼替尼是溶溶同质药物，此类药物可诱导溶酶体膜通透性以及自噬。我们调查了舒尼替尼诱导的自噬作为PanNET治疗耐药性的可能机制。舒尼替尼在溶酶体中积累并在PanNET细胞系中诱导自噬。添加自噬抑制剂氯喹会降低从PanNET患者中分离的细胞系和原代细胞的细胞活力。相同的治疗组合可降低Rip1Tag2转基因PanNET小鼠模型中的肿瘤负担。舒尼替尼和氯喹的组合降低体外恢复并诱导细胞凋亡，而单一治疗则没有。关键的自噬蛋白与舒尼替尼的组合显示出与氯喹相似的作用。舒尼替尼还诱导溶酶体膜通透化，在存在氯喹或敲低溶酶体相关膜蛋白（LAMP2）的情况下，溶酶体膜通透性进一步提高。两种组合均导致细胞死亡。我们的数据表明，氯喹通过自噬抑制和溶酶体膜通透性提高了PanNET治疗中舒尼替尼的疗效。我们建议在舒尼替尼治疗中加入氯喹将提高PanNET治疗的疗效，因此此类患者应纳入各自正在进行的临床试验中。分子癌疗法；16（11）; 2502–15。©2017 AACR。而单一治疗则没有。关键的自噬蛋白与舒尼替尼的组合显示出与氯喹相似的作用。舒尼替尼还诱导溶酶体膜通透化，在存在氯喹或敲低溶酶体相关膜蛋白（LAMP2）的情况下，溶酶体膜通透性进一步提高。两种组合均导致细胞死亡。我们的数据表明，氯喹通过自噬抑制和溶酶体膜通透性提高了PanNET治疗中舒尼替尼的疗效。我们建议在舒尼替尼治疗中加入氯喹将提高PanNET治疗的疗效，因此此类患者应纳入各自正在进行的临床试验中。分子癌疗法；16（11）; 2502–15。©2017 AACR。而单一治疗则没有。关键的自噬蛋白与舒尼替尼的组合显示出与氯喹相似的作用。舒尼替尼还诱导溶酶体膜通透化，在存在氯喹或敲低溶酶体相关膜蛋白（LAMP2）的情况下，溶酶体膜通透性进一步提高。两种组合均导致细胞死亡。我们的数据表明，氯喹通过自噬抑制和溶酶体膜通透性提高了PanNET治疗中舒尼替尼的疗效。我们建议在舒尼替尼治疗中加入氯喹将提高PanNET治疗的疗效，因此此类患者应纳入各自正在进行的临床试验中。分子癌疗法；16（11）; 2502–15。©2017 AACR。舒尼替尼还诱导溶酶体膜通透化，在存在氯喹或敲低溶酶体相关膜蛋白（LAMP2）的情况下，溶酶体膜通透性进一步提高。两种组合均导致细胞死亡。我们的数据表明，氯喹通过自噬抑制和溶酶体膜通透性提高了PanNET治疗中舒尼替尼的疗效。我们建议在舒尼替尼治疗中加入氯喹将提高PanNET治疗的疗效，因此此类患者应纳入各自正在进行的临床试验中。分子癌疗法；16（11）; 2502–15。©2017 AACR。舒尼替尼还诱导溶酶体膜通透化，在存在氯喹或敲低溶酶体相关膜蛋白（LAMP2）的情况下，溶酶体膜通透性进一步提高。两种组合均导致细胞死亡。我们的数据表明，氯喹通过自噬抑制和溶酶体膜通透性提高了PanNET治疗中舒尼替尼的疗效。我们建议在舒尼替尼治疗中加入氯喹将提高PanNET治疗的疗效，因此此类患者应纳入各自正在进行的临床试验中。分子癌疗法；16（11）; 2502–15。©2017 AACR。我们的数据表明，氯喹通过自噬抑制和溶酶体膜通透性提高了PanNET治疗中舒尼替尼的疗效。我们建议在舒尼替尼治疗中加入氯喹将提高PanNET治疗的疗效，因此此类患者应纳入各自正在进行的临床试验中。分子癌疗法；16（11）; 2502–15。©2017 AACR。我们的数据表明，氯喹通过自噬抑制和溶酶体膜通透性提高了PanNET治疗中舒尼替尼的疗效。我们建议在舒尼替尼治疗中加入氯喹将提高PanNET治疗的疗效，因此此类患者应纳入各自正在进行的临床试验中。分子癌疗法；16（11）; 2502–15。©2017 AACR。