Primary effusion lymphoma (PEL) is an aggressive subtype of non-Hodgkin lymphoma caused by Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) infection. Currently, treatment options for patients with PEL are limited. Oncolytic viruses have been engineered as anticancer agents and have recently shown increased therapeutic promise. Similarly, lytic activation of endogenous viruses from latently infected tumor cells can also be applied as a cancer therapy. In theory, such a therapeutic strategy would induce oncolysis by viral replication, while simultaneously stimulating an immune response to viral lytic cycle antigens. We examined the combination of the FDA-approved drug ingenol-3-angelate (PEP005) with epigenetic drugs as a rational therapeutic approach for KSHV-mediated malignancies. JQ1, a bromodomain and extra terminal (BET) protein inhibitor, in combination with PEP005, not only robustly induced KSHV lytic replication, but also inhibited IL6 production from PEL cells. Using the dosages of these agents that were found to be effective in reactivating HIV (as a means to clear latent virus with highly active antiretroviral therapy), we were able to inhibit PEL growth in vitro and delay tumor growth in a PEL xenograft tumor model. KSHV reactivation was mediated by activation of the NF-κB pathway by PEP005, which led to increased occupancy of RNA polymerase II onto the KSHV genome. RNA-sequencing analysis further revealed cellular targets of PEP005, JQ1, and the synergistic effects of both. Thus, combination of PEP005 with a BET inhibitor may be considered as a rational therapeutic approach for the treatment of PEL. Mol Cancer Ther; 16(11); 2627–38. ©2017 AACR .

中文翻译：

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KSHV的溶瘤活化作为原发性渗出性淋巴瘤的治疗方法

原发性渗出性淋巴瘤（PEL）是由卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）感染引起的一种非霍奇金淋巴瘤的侵略性亚型。目前，PEL患者的治疗选择有限。溶瘤病毒已被设计成抗癌剂，并且最近显示出增加的治疗前景。类似地，来自潜在感染的肿瘤细胞的内源性病毒的裂解激活也可以用作癌症治疗。从理论上讲，这种治疗策略将通过病毒复制诱导溶瘤，同时刺激对病毒裂解周期抗原的免疫反应。我们检查了FDA批准的药物Ingenol-3-angelate（PEP005）与表观遗传药物的组合，将其作为治疗KSHV介导的恶性肿瘤的合理方法。JQ1，一种溴结构域和额外末端（BET）蛋白抑制剂，与PEP005结合使用时，不仅可以强烈诱导KSHV裂解复制，而且可以抑制PEL细胞产生IL6。使用被发现可有效激活HIV的剂量的这些药剂（作为通过高活性抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的手段），我们能够在体外抑制PEL生长并在PEL异种移植肿瘤模型中延迟肿瘤的生长。PSH005通过激活NF-κB途径介导KSHV的再激活，这导致RNA聚合酶II在KSHV基因组中的占有率增加。RNA测序分析进一步揭示了PEP005，JQ1的细胞靶标，以及两者的协同作用。因此，PEP005与BET抑制剂的组合可以被认为是用于治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。不仅能强烈诱导KSHV裂解复制，而且还能抑制PEL细胞产生IL6。使用被发现可有效激活HIV的剂量的这些药剂（作为通过高活性抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的手段），我们能够在体外抑制PEL生长并在PEL异种移植肿瘤模型中延迟肿瘤的生长。PSH005激活NF-κB途径介导了KSHV的重新激活，这导致RNA聚合酶II在KSHV基因组中的占有率增加。RNA测序分析进一步揭示了PEP005，JQ1的细胞靶标，以及两者的协同作用。因此，PEP005与BET抑制剂的组合可以被认为是用于治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。不仅能强烈诱导KSHV裂解复制，而且还能抑制PEL细胞产生IL6。使用被发现可有效激活HIV的这些药物剂量（作为通过高活性抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的手段），我们能够在体外抑制PEL生长并延迟PEL异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。PSH005激活NF-κB途径介导了KSHV的重新激活，这导致RNA聚合酶II在KSHV基因组中的占有率增加。RNA测序分析进一步揭示了PEP005，JQ1的细胞靶标，以及两者的协同作用。因此，PEP005与BET抑制剂的组合可以被认为是用于治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。而且还抑制了PEL细胞产生IL6。使用被发现可有效激活HIV的剂量的这些药剂（作为通过高活性抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的手段），我们能够在体外抑制PEL生长并在PEL异种移植肿瘤模型中延迟肿瘤的生长。PSH005激活NF-κB途径介导了KSHV的重新激活，这导致RNA聚合酶II在KSHV基因组中的占有率增加。RNA测序分析进一步揭示了PEP005，JQ1的细胞靶标，以及两者的协同作用。因此，PEP005与BET抑制剂的组合可以被认为是用于治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。而且还抑制了PEL细胞产生IL6。使用被发现可有效激活HIV的剂量的这些药剂（作为通过高活性抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的手段），我们能够在体外抑制PEL生长并在PEL异种移植肿瘤模型中延迟肿瘤的生长。PSH005激活NF-κB途径介导了KSHV的重新激活，这导致RNA聚合酶II在KSHV基因组中的占有率增加。RNA测序分析进一步揭示了PEP005，JQ1的细胞靶标，以及两者的协同作用。因此，PEP005与BET抑制剂的组合可以被认为是用于治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。使用被发现可有效激活HIV的剂量的这些药剂（作为通过高活性抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的手段），我们能够在体外抑制PEL生长并在PEL异种移植肿瘤模型中延迟肿瘤的生长。PSH005激活NF-κB途径介导了KSHV的重新激活，这导致RNA聚合酶II在KSHV基因组中的占有率增加。RNA测序分析进一步揭示了PEP005，JQ1的细胞靶标，以及两者的协同作用。因此，PEP005与BET抑制剂的组合可以被认为是用于治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。使用被发现可有效激活HIV的剂量的这些药剂（作为通过高活性抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的手段），我们能够在体外抑制PEL生长并在PEL异种移植肿瘤模型中延迟肿瘤的生长。PSH005激活NF-κB途径介导了KSHV的重新激活，这导致RNA聚合酶II在KSHV基因组中的占有率增加。RNA测序分析进一步揭示了PEP005，JQ1的细胞靶标，以及两者的协同作用。因此，PEP005与BET抑制剂的组合可以被认为是用于治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。我们能够在体外抑制PEL生长并在PEL异种移植肿瘤模型中延迟肿瘤生长。PSH005激活NF-κB途径介导了KSHV的重新激活，这导致RNA聚合酶II在KSHV基因组中的占有率增加。RNA测序分析进一步揭示了PEP005，JQ1的细胞靶标，以及两者的协同作用。因此，PEP005与BET抑制剂的组合可以被认为是用于治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。我们能够在体外抑制PEL生长并在PEL异种移植肿瘤模型中延迟肿瘤生长。PSH005激活NF-κB途径介导了KSHV的重新激活，这导致RNA聚合酶II在KSHV基因组中的占有率增加。RNA测序分析进一步揭示了PEP005，JQ1的细胞靶标，以及两者的协同作用。因此，PEP005与BET抑制剂的组合可以被认为是用于治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。PEP005与BET抑制剂的联合治疗可被视为治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。PEP005与BET抑制剂的联合治疗可被视为治疗PEL的合理治疗方法。分子癌疗法；16（11）; 2627–38。©2017 AACR。