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Theranostic radiolabeled anti-CD20 sdAb for targeted radionuclide therapy of Non-Hodgkin Lymphoma
Molecular Cancer Therapeutics ( IF 5.3 ) Pub Date : 2017-10-20 , DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0554
Ahmet Krasniqi 1 , Matthias D'Huyvetter 1 , Catarina Xavier 1 , Kevin Van der Jeught 2 , Serge Muyldermans 3 , José Van Der Heyden 4 , Tony Lahoutte 1, 5 , Jan Tavernier 4 , Nick Devoogdt 1
Affiliation  

Anti-CD20 radioimmunotherapy is an effective approach for therapy of relapsed or refractory CD20pos lymphomas, but faces limitations due to poor tumor penetration and undesirable pharmacokinetics of full antibodies. Camelid single-domain Ab fragments (sdAb) might circumvent some of the limitations of radiolabeled full antibodies. In this study, a set of hCD20-targeting sdAbs was generated, and their capacity to bind hCD20 was evaluated in vitro and in vivo. A lead sdAb, sdAb 9079, was selected on the basis of its specific tumor targeting and significant lower kidney accumulation compared with other sdAbs. SdAb 9079 was then radiolabeled with 68Ga and 177Lu for PET imaging and targeted therapy. The therapeutic potential of 177Lu-DTPA-sdAb was compared with that of 177Lu-DTPA-rituximab and unlabeled rituximab in mice bearing hCD20pos tumors. Radiolabeled with 68Ga, sdAb 9079 showed specific tumor uptake, with very low accumulation in nontarget organs, except kidneys. The tumor uptake of 177Lu-DTPA-sdAb 9079 after 1.5 h was 3.4 ± 1.3% ID/g, with T/B and T/M ratios of 13.3 ± 4.6 and 32.9 ± 15.6. Peak tumor accumulation of 177Lu-DTPA-rituximab was about 9 times higher, but concomitantly with high accumulation in nontarget organs and very low T/B and T/M ratios (0.8 ± 0.1 and 7.1 ± 2.4). Treatment of mice with 177Lu-DTPA-sdAb 9079 significantly prolonged median survival compared with control groups and was as effective as treatment with rituximab or its 177Lu-labeled variant. Taken together, sdAb 9079 displays promising features as a theranostic drug to treat CD20pos lymphomas. Mol Cancer Ther; 16(12); 2828–39. ©2017 AACR.

中文翻译:

Theranostic 放射性标记抗 CD20 sdAb 用于非霍奇金淋巴瘤的靶向放射性核素治疗

抗 CD20 放射免疫疗法是治疗复发性或难治性 CD20pos 淋巴瘤的有效方法,但由于肿瘤渗透性差和全抗体药代动力学不良而面临局限性。骆驼单域抗体片段 (sdAb) 可能会规避放射性标记全抗体的一些局限性。在这项研究中,产生了一组靶向 hCD20 的 sdAb,并在体外和体内评估了它们结合 hCD20 的能力。选择领先的 sdAb,sdAb 9079,是基于其特定的肿瘤靶向性和与其他 sdAb 相比显着较低的肾脏积累。然后用 68Ga 和 177Lu 对 SdAb 9079 进行放射性标记,用于 PET 成像和靶向治疗。将 177Lu-DTPA-sdAb 的治疗潜力与 177Lu-DTPA-rituximab 和未标记的 rituximab 在携带 hCD20pos 肿瘤的小鼠中的治疗潜力进行比较。用 68Ga 放射性标记的 sdAb 9079 显示出特异性的肿瘤吸收,在非靶器官(肾脏除外)中的积累非常低。1.5 小时后 177Lu-DTPA-sdAb 9079 的肿瘤摄取为 3.4 ± 1.3% ID/g,T/B 和 T/M 比为 13.3 ± 4.6 和 32.9 ± 15.6。177Lu-DTPA-rituximab 的峰值肿瘤积累大约高 9 倍,但伴随着非靶器官的高积累和非常低的 T/B 和 T/M 比(0.8 ± 0.1 和 7.1 ± 2.4)。与对照组相比,用 177Lu-DTPA-sdAb 9079 治疗小鼠显着延长了中位生存期,并且与用利妥昔单抗或其 177Lu 标记变体治疗一样有效。总之,sdAb 9079 作为治疗 CD20pos 淋巴瘤的治疗诊断药物显示出有希望的特性。摩尔癌症治疗; 16(12); 2828-39。©2017 AACR。除肾脏外,在非靶器官中的积累非常低。1.5 小时后 177Lu-DTPA-sdAb 9079 的肿瘤摄取为 3.4 ± 1.3% ID/g,T/B 和 T/M 比为 13.3 ± 4.6 和 32.9 ± 15.6。177Lu-DTPA-rituximab 的峰值肿瘤积累大约高 9 倍,但伴随着非靶器官的高积累和非常低的 T/B 和 T/M 比(0.8 ± 0.1 和 7.1 ± 2.4)。与对照组相比,用 177Lu-DTPA-sdAb 9079 治疗小鼠显着延长了中位生存期,并且与用利妥昔单抗或其 177Lu 标记变体治疗一样有效。总之,sdAb 9079 作为治疗 CD20pos 淋巴瘤的治疗诊断药物显示出有希望的特性。摩尔癌症治疗; 16(12); 2828-39。©2017 AACR。除肾脏外,在非靶器官中的积累非常低。1.5 小时后 177Lu-DTPA-sdAb 9079 的肿瘤摄取为 3.4 ± 1.3% ID/g,T/B 和 T/M 比为 13.3 ± 4.6 和 32.9 ± 15.6。177Lu-DTPA-rituximab 的峰值肿瘤积累大约高 9 倍,但伴随着非靶器官的高积累和非常低的 T/B 和 T/M 比(0.8 ± 0.1 和 7.1 ± 2.4)。与对照组相比,用 177Lu-DTPA-sdAb 9079 治疗小鼠显着延长了中位生存期,并且与用利妥昔单抗或其 177Lu 标记变体治疗一样有效。总之,sdAb 9079 作为治疗 CD20pos 淋巴瘤的治疗诊断药物显示出有希望的特性。摩尔癌症治疗; 16(12); 2828-39。©2017 AACR。T/B 和 T/M 比率为 13.3 ± 4.6 和 32.9 ± 15.6。177Lu-DTPA-rituximab 的峰值肿瘤积累大约高 9 倍,但伴随着非靶器官的高积累和非常低的 T/B 和 T/M 比(0.8 ± 0.1 和 7.1 ± 2.4)。与对照组相比,用 177Lu-DTPA-sdAb 9079 治疗小鼠显着延长了中位生存期,并且与用利妥昔单抗或其 177Lu 标记变体治疗一样有效。总之,sdAb 9079 作为治疗 CD20pos 淋巴瘤的治疗诊断药物显示出有希望的特性。摩尔癌症治疗; 16(12); 2828-39。©2017 AACR。T/B 和 T/M 比率为 13.3 ± 4.6 和 32.9 ± 15.6。177Lu-DTPA-rituximab 的峰值肿瘤积累大约高 9 倍,但伴随着非靶器官的高积累和非常低的 T/B 和 T/M 比(0.8 ± 0.1 和 7.1 ± 2.4)。与对照组相比,用 177Lu-DTPA-sdAb 9079 治疗小鼠显着延长了中位生存期,并且与用利妥昔单抗或其 177Lu 标记变体治疗一样有效。总之,sdAb 9079 作为治疗 CD20pos 淋巴瘤的治疗诊断药物显示出有希望的特性。摩尔癌症治疗; 16(12); 2828-39。©2017 AACR。与对照组相比,用 177Lu-DTPA-sdAb 9079 治疗小鼠显着延长了中位生存期,并且与用利妥昔单抗或其 177Lu 标记变体治疗一样有效。总之,sdAb 9079 作为治疗 CD20pos 淋巴瘤的治疗诊断药物显示出有希望的特性。摩尔癌症治疗; 16(12); 2828-39。©2017 AACR。与对照组相比,用 177Lu-DTPA-sdAb 9079 治疗小鼠显着延长了中位生存期,并且与用利妥昔单抗或其 177Lu 标记变体治疗一样有效。总之,sdAb 9079 作为治疗 CD20pos 淋巴瘤的治疗诊断药物显示出有希望的特性。摩尔癌症治疗; 16(12); 2828-39。©2017 AACR。
更新日期:2017-10-20
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