Shwachman-Diamond syndrome (SDS) (OMIM #260400) is a rare inherited bone marrow failure syndrome (IBMFS) that is primarily characterized by neutropenia and exocrine pancreatic insufficiency. Seventy-five to ninety percent of patients have compound heterozygous loss-of-function mutations in the Shwachman-Bodian-Diamond syndrome (sbds) gene. Using trio whole-exome sequencing (WES) in an sbds-negative SDS family and candidate gene sequencing in additional SBDS-negative SDS cases or molecularly undiagnosed IBMFS cases, we identified 3 independent patients, each of whom carried a de novo missense variant in srp54 (encoding signal recognition particle 54 kDa). These 3 patients shared congenital neutropenia linked with various other SDS phenotypes. 3D protein modeling revealed that the 3 variants affect highly conserved amino acids within the GTPase domain of the protein that are critical for GTP and receptor binding. Indeed, we observed that the GTPase activity of the mutated proteins was impaired. The level of SRP54 mRNA in the bone marrow was 3.6-fold lower in patients with SRP54-mutations than in healthy controls. Profound reductions in neutrophil counts and chemotaxis as well as a diminished exocrine pancreas size in a SRP54-knockdown zebrafish model faithfully recapitulated the human phenotype. In conclusion, autosomal dominant mutations in SRP54, a key member of the cotranslation protein-targeting pathway, lead to syndromic neutropenia with a Shwachman-Diamond-like phenotype.

中文翻译：

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信号识别颗粒SRP54中的突变会导致具有类似Shwachman-Diamond的特征的中性粒细胞减少症。

Shwachman-Diamond综合征（SDS）（OMIM＃260400）是一种罕见的遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS），其主要特征是中性粒细胞减少和外分泌性胰腺功能不全。百分之七十五至百分之九十的患者在Shwachman-Bodian-Diamond综合征（sbds）基因中具有复合杂合功能丧失突变。在sbds阴性SDS家族中使用三重全外显子组测序（WES），在其他SBDS阴性SDS病例或分子未诊断的IBMFS病例中使用候选基因测序，我们确定了3名独立患者，每名患者在srp54中携带从头错义变体（编码信号识别粒子54 kDa）。这3例患者患有先天性中性粒细胞减少症，并伴有其他多种SDS表型。3D蛋白质建模显示，这3个变体会影响蛋白质GTPase域内高度保守的氨基酸，这些氨基酸对于GTP和受体结合至关重要。实际上，我们观察到突变蛋白的GTPase活性受到损害。具有SRP54突变的患者的骨髓中SRP54 mRNA的水平比健康对照者低3.6倍。在SRP54-knockdown斑马鱼模型中，嗜中性粒细胞计数和趋化性的显着降低以及外分泌胰腺大小的减少，忠实地再现了人类的表型。总之，SRP54（共翻译蛋白靶向途径的关键成员）中的常染色体显性突变导致具有Shwachman-Diamond样表型的中性粒细胞减少症。我们观察到突变蛋白的GTPase活性受到损害。具有SRP54突变的患者的骨髓中SRP54 mRNA的水平比健康对照者低3.6倍。在SRP54-knockdown斑马鱼模型中，嗜中性粒细胞计数和趋化性的显着降低以及外分泌胰腺大小的减少，忠实地再现了人类的表型。总之，SRP54（共翻译蛋白靶向途径的关键成员）中的常染色体显性突变导致具有Shwachman-Diamond样表型的中性粒细胞减少症。我们观察到突变蛋白的GTPase活性受到损害。具有SRP54突变的患者的骨髓中SRP54 mRNA的水平比健康对照者低3.6倍。在SRP54-knockdown斑马鱼模型中，嗜中性粒细胞计数和趋化性的显着降低以及外分泌胰腺大小的减少，忠实地再现了人类的表型。总之，SRP54（共翻译蛋白靶向途径的关键成员）中的常染色体显性突变导致具有Shwachman-Diamond样表型的中性粒细胞减少症。在SRP54-knockdown斑马鱼模型中，嗜中性粒细胞计数和趋化性的显着降低以及外分泌胰腺大小的减少，忠实地再现了人类的表型。总之，SRP54（共翻译蛋白靶向途径的关键成员）中的常染色体显性突变导致具有Shwachman-Diamond样表型的中性粒细胞减少症。在SRP54-knockdown斑马鱼模型中，嗜中性粒细胞计数和趋化性的显着降低以及外分泌胰腺大小的减少，忠实地再现了人类的表型。总之，SRP54（共翻译蛋白靶向途径的关键成员）中的常染色体显性突变导致具有Shwachman-Diamond样表型的中性粒细胞减少症。