Although peptides are safe and useful as therapeutics, they are often easily degraded or metabolized. Dampening the clearance system for peptide ligands is a promising strategy for increasing the efficacy of peptide therapies. Natriuretic peptide receptor B (NPR-B) and its naturally occurring ligand, C-type natriuretic peptide (CNP), are potent stimulators of endochondral bone growth, and activating the CNP/NPR-B system is expected to be a powerful strategy for treating impaired skeletal growth. CNP is cleared by natriuretic peptide clearance receptor (NPR-C); therefore, we investigated the effect of reducing the rate of CNP clearance on skeletal growth by limiting the interaction between CNP and NPR-C. Specifically, we generated transgenic mice with increased circulating levels of osteocrin (OSTN) protein, a natural NPR-C ligand without natriuretic activity, and observed a dose-dependent skeletal overgrowth phenotype in these animals. Skeletal overgrowth in OSTN-transgenic mice was diminished in either CNP- or NPR-C–depleted backgrounds, confirming that CNP and NPR-C are indispensable for the bone growth–stimulating effect of OSTN. Interestingly, double-transgenic mice of CNP and OSTN had even higher levels of circulating CNP and additional increases in bone length, as compared with mice with elevated CNP alone. Together, these results support OSTN administration as an adjuvant agent for CNP therapy and provide a potential therapeutic approach for diseases with impaired skeletal growth.

中文翻译：

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循环骨钙蛋白通过限制C型利钠肽的清除来刺激骨生长

尽管肽是安全且有用的治疗剂，但它们通常易于降解或代谢。抑制肽配体的清除系统是提高肽疗法功效的一种有前途的策略。利钠肽受体B（NPR-B）及其天然配体C型利钠肽（CNP）是软骨内骨生长的有效刺激剂，激活CNP / NPR-B系统有望成为一种有效的治疗策略骨骼生长受损。CNP被利钠肽清除受体（NPR-C）清除；因此，我们研究了通过限制CNP和NPR-C之间的相互作用来降低CNP清除速率对骨骼生长的影响。具体来说，我们生成了具有提高的骨钙蛋白（OSTN）循环水平的转基因小鼠，天然的NPR-C配体，不具有利尿钠活性，并且在这些动物中观察到了剂量依赖性的骨骼过度生长表型。在耗尽CNP或NPR-C的背景下，OSTN转基因小鼠的骨骼过度生长得以减少，这证实CNP和NPR-C对于OSTN的骨骼生长刺激作用是必不可少的。有趣的是，与单独的CNP升高的小鼠相比，CNP和OSTN的双转基因小鼠具有更高的循环CNP水平和额外的骨长度增加。总之，这些结果支持OSTN作为CNP治疗的辅助剂给药，并为骨骼生长受损的疾病提供了潜在的治疗方法。在耗尽CNP或NPR-C的背景下，OSTN转基因小鼠的骨骼过度生长得以减少，这证实CNP和NPR-C对于OSTN的骨骼生长刺激作用是必不可少的。有趣的是，与仅具有升高的CNP的小鼠相比，CNP和OSTN的双转基因小鼠具有更高的循环CNP水平和额外的骨长增加。总之，这些结果支持OSTN作为CNP治疗的辅助剂给药，并为骨骼生长受损的疾病提供了潜在的治疗方法。在耗尽CNP或NPR-C的背景下，OSTN转基因小鼠的骨骼过度生长得以减少，这证实CNP和NPR-C对于OSTN的骨骼生长刺激作用是必不可少的。有趣的是，与仅具有升高的CNP的小鼠相比，CNP和OSTN的双转基因小鼠具有更高的循环CNP水平和额外的骨长增加。总之，这些结果支持OSTN作为CNP治疗的辅助剂给药，并为骨骼生长受损的疾病提供了潜在的治疗方法。与单独的CNP升高的小鼠相比。总之，这些结果支持OSTN作为CNP治疗的辅助剂给药，并为骨骼生长受损的疾病提供了潜在的治疗方法。与单独的CNP升高的小鼠相比。总之，这些结果支持OSTN作为CNP治疗的辅助剂给药，并为骨骼生长受损的疾病提供了潜在的治疗方法。