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Phenotypic Optimization of Urea–Thiophene Carboxamides To Yield Potent, Well Tolerated, and Orally Active Protective Agents against Aminoglycoside-Induced Hearing Loss
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-10-27 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00932 Sarwat Chowdhury , Kelly N. Owens 1 , R. Jason Herr 2 , Qin Jiang 2 , Xinchao Chen 2 , Graham Johnson 3, 4 , Vincent E. Groppi 5 , David W. Raible 1, 6 , Edwin W Rubel 1 , Julian A. Simon
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-10-27 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00932 Sarwat Chowdhury , Kelly N. Owens 1 , R. Jason Herr 2 , Qin Jiang 2 , Xinchao Chen 2 , Graham Johnson 3, 4 , Vincent E. Groppi 5 , David W. Raible 1, 6 , Edwin W Rubel 1 , Julian A. Simon
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Hearing loss is a major public health concern with no pharmaceutical intervention for hearing protection or restoration. Using zebrafish neuromast hair cells, a robust model for mammalian auditory and vestibular hair cells, we identified a urea–thiophene carboxamide, 1 (ORC-001), as protective against aminoglycoside antibiotic (AGA)-induced hair cell death. The 50% protection (HC50) concentration conferred by 1 is 3.2 μM with protection against 200 μM neomycin approaching 100%. Compound 1 was sufficiently safe and drug-like to validate otoprotection in an in vivo rat hearing loss model. We explored the structure–activity relationship (SAR) of this compound series to improve otoprotective potency, improve pharmacokinetic properties and eliminate off-target activity. We present the optimization of 1 to yield 90 (ORC-13661). Compound 90 protects mechanosensory hair cells with HC50 of 120 nM and demonstrates 100% protection in the zebrafish assay and superior physiochemical, pharmacokinetic, and toxicologic properties, as well as complete in vivo protection in rats.
中文翻译：
尿素-噻吩羧酰胺的表型优化，以产生有效的，耐受性好的和口服的活性保护剂，以防止氨基糖苷类引起的听力损失
听力损失是主要的公共健康问题，没有采取任何药物干预措施来保护或恢复听力。我们使用斑马鱼神经肥大的毛细胞（一种针对哺乳动物听觉和前庭毛细胞的健壮模型），确定了一种尿素-噻吩羧酰胺1（ORC-001），可防止氨基糖苷类抗生素（AGA）诱导的毛细胞死亡。1赋予的50％保护（HC 50）浓度为3.2μM，对200μM新霉素的保护接近100％。化合物1足够安全且类似于药物，可以在体内验证耳保护作用大鼠听力损失模型。我们探索了该化合物系列的结构-活性关系（SAR），以改善耳保护效能，改善药代动力学特性并消除脱靶活性。我们提出1的优化以产生90（ORC-13661）。化合物90以120 nM的HC 50保护机械感觉毛细胞，并在斑马鱼试验中表现出100％的保护作用，并具有出色的理化，药代动力学和毒理学特性，并且在大鼠中具有完全的体内保护作用。
更新日期：2017-10-27
中文翻译：
尿素-噻吩羧酰胺的表型优化，以产生有效的，耐受性好的和口服的活性保护剂，以防止氨基糖苷类引起的听力损失
听力损失是主要的公共健康问题，没有采取任何药物干预措施来保护或恢复听力。我们使用斑马鱼神经肥大的毛细胞（一种针对哺乳动物听觉和前庭毛细胞的健壮模型），确定了一种尿素-噻吩羧酰胺1（ORC-001），可防止氨基糖苷类抗生素（AGA）诱导的毛细胞死亡。1赋予的50％保护（HC 50）浓度为3.2μM，对200μM新霉素的保护接近100％。化合物1足够安全且类似于药物，可以在体内验证耳保护作用大鼠听力损失模型。我们探索了该化合物系列的结构-活性关系（SAR），以改善耳保护效能，改善药代动力学特性并消除脱靶活性。我们提出1的优化以产生90（ORC-13661）。化合物90以120 nM的HC 50保护机械感觉毛细胞，并在斑马鱼试验中表现出100％的保护作用，并具有出色的理化，药代动力学和毒理学特性，并且在大鼠中具有完全的体内保护作用。
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