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The Discovery of a Dual TTK Protein Kinase/CDC2-Like Kinase (CLK2) Inhibitor for the Treatment of Triple Negative Breast Cancer Initiated from a Phenotypic Screen
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-10-27 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01223 Jennifer R. Riggs 1 , Mark Nagy 1 , Jan Elsner 1 , Paul Erdman 1 , Dan Cashion 1 , Dale Robinson 1 , Roy Harris 1 , Dehua Huang 1 , Lida Tehrani 1 , Gordafaried Deyanat-Yazdi 1 , Rama Krishna Narla 1 , Xiaohui Peng 1 , Tam Tran 1 , Leo Barnes 1 , Terra Miller 1 , Jason Katz 1 , Yang Tang 1 , Ming Chen 1 , Mehran F. Moghaddam 1 , Sogole Bahmanyar 1 , Barbra Pagarigan 1 , Silvia Delker 1 , Laurie LeBrun 1 , Philip P. Chamberlain 1 , Andrew Calabrese 1 , Stacie S. Canan 1 , Katerina Leftheris 1 , Dan Zhu 1 , John F. Boylan 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-10-27 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01223 Jennifer R. Riggs 1 , Mark Nagy 1 , Jan Elsner 1 , Paul Erdman 1 , Dan Cashion 1 , Dale Robinson 1 , Roy Harris 1 , Dehua Huang 1 , Lida Tehrani 1 , Gordafaried Deyanat-Yazdi 1 , Rama Krishna Narla 1 , Xiaohui Peng 1 , Tam Tran 1 , Leo Barnes 1 , Terra Miller 1 , Jason Katz 1 , Yang Tang 1 , Ming Chen 1 , Mehran F. Moghaddam 1 , Sogole Bahmanyar 1 , Barbra Pagarigan 1 , Silvia Delker 1 , Laurie LeBrun 1 , Philip P. Chamberlain 1 , Andrew Calabrese 1 , Stacie S. Canan 1 , Katerina Leftheris 1 , Dan Zhu 1 , John F. Boylan 1
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Triple negative breast cancer (TNBC) remains a serious unmet medical need with discouragingly high relapse rates. We report here the synthesis and structure–activity relationship (SAR) of a novel series of 2,4,5-trisubstituted-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with potent activity against TNBC tumor cell lines. These compounds were discovered from a TNBC phenotypic screen and possess a unique dual inhibition profile targeting TTK (mitotic exit) and CLK2 (mRNA splicing). Design and optimization, driven with a TNBC tumor cell assay, identified potent and selective compounds with favorable in vitro and in vivo activity profiles and good iv PK properties. This cell-based driven SAR produced compounds with strong single agent in vivo efficacy in multiple TNBC xenograft models without significant body weight loss. These data supported the nomination of CC-671 into IND-enabling studies as a single agent TNBC therapy.
中文翻译：
从表型筛选启动双重TTK蛋白激酶/ CDC2样激酶（CLK2）抑制剂治疗三阴性乳腺癌的发现。
三阴性乳腺癌（TNBC）仍然是严重的未满足医疗需求，令人沮丧的高复发率。我们在这里报告了一个新的系列的2,4,5-三取代-7 H-吡咯[2,3- d]的合成和结构-活性关系（SAR）对嘧啶核苷具有针对TNBC肿瘤细胞系的有效活性。这些化合物是从TNBC表型筛选中发现的，并具有针对TTK（有丝分裂出口）和CLK2（mRNA剪接）的独特双重抑制谱。在TNBC肿瘤细胞测定法的驱动下进行的设计和优化，鉴定出了有效的和选择性的化合物，这些化合物具有良好的体外和体内活性特征以及良好的iv PK特性。这种基于细胞的SAR产生的化合物在多种TNBC异种移植模型中均具有强大的单剂体内功效，而没有明显的体重减轻。这些数据支持将CC-671提名为IND辅助研究，作为单药TNBC治疗。
更新日期：2017-10-27
中文翻译：
从表型筛选启动双重TTK蛋白激酶/ CDC2样激酶（CLK2）抑制剂治疗三阴性乳腺癌的发现。
三阴性乳腺癌（TNBC）仍然是严重的未满足医疗需求，令人沮丧的高复发率。我们在这里报告了一个新的系列的2,4,5-三取代-7 H-吡咯[2,3- d]的合成和结构-活性关系（SAR）对嘧啶核苷具有针对TNBC肿瘤细胞系的有效活性。这些化合物是从TNBC表型筛选中发现的，并具有针对TTK（有丝分裂出口）和CLK2（mRNA剪接）的独特双重抑制谱。在TNBC肿瘤细胞测定法的驱动下进行的设计和优化，鉴定出了有效的和选择性的化合物，这些化合物具有良好的体外和体内活性特征以及良好的iv PK特性。这种基于细胞的SAR产生的化合物在多种TNBC异种移植模型中均具有强大的单剂体内功效，而没有明显的体重减轻。这些数据支持将CC-671提名为IND辅助研究，作为单药TNBC治疗。
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