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9-Deazapurines as Broad-Spectrum Inhibitors of the ABC Transport Proteins P-Glycoprotein, Multidrug Resistance-Associated Protein 1, and Breast Cancer Resistance Protein
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-10-26 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00788 Katja Stefan 1 , Sven Marcel Schmitt 1 , Michael Wiese 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-10-26 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00788 Katja Stefan 1 , Sven Marcel Schmitt 1 , Michael Wiese 1
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P-Glycoprotein (P-gp, ABCB1), multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1, ABCC1), and breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2) are the three major ABC transport proteins conferring resistance to many structurally diverse anticancer agents, leading to the phenomenon called multidrug resistance (MDR). Much effort has been put into the development of clinically useful compounds to reverse MDR. Broad-spectrum inhibitors of ABC transport proteins can be of great use in cancers that simultaneously coexpress two or three transporters. In this work, we continued our effort to generate new, potent, nontoxic, and multiply effective inhibitors of the three major ABC transporters. The best compound was active in a very low micromolar concentration range against all three transporters and restored sensitivity toward daunorubicin (P-gp and MRP1) and SN-38 (BCRP) in A2780/ADR (P-gp), H69AR (MRP1), and MDCK II BCRP (BCRP) cells. Additionally, the compound is a noncompetitive inhibitor of daunorubicin (MRP1), calcein AM (P-gp), and pheophorbide A (BCRP) transport.
中文翻译：
9-Deazapurines作为ABC转运蛋白P-糖蛋白，多药耐药相关蛋白1和乳腺癌耐药蛋白的广谱抑制剂
P-糖蛋白（P-gp，ABCB1），多药耐药相关蛋白1（MRP1，ABCC1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP，ABCG2）是三大主要ABC转运蛋白，赋予了对许多结构多样的抗癌药的耐药性，这导致这种现象称为多药耐药性（MDR）。已经进行了许多努力来开发临床上有用的化合物以逆转MDR。ABC转运蛋白的广谱抑制剂可以在同时共表达两个或三个转运蛋白的癌症中发挥重要作用。在这项工作中，我们继续努力生成三种主要ABC转运蛋白的新的，有效的，无毒的和有效的抑制剂。最好的化合物在非常低的微摩尔浓度范围内对所有三种转运蛋白均具有活性，并恢复了A2780 / ADR（P-gp），H69AR（MRP1）对柔红霉素（P-gp和MRP1）和SN-38（BCRP）的敏感性，和MDCK II BCRP（BCRP）细胞。此外，该化合物是柔红霉素（MRP1），钙黄绿素AM（P-gp）和脱镁叶绿酸A（BCRP）运输的非竞争性抑制剂。
更新日期：2017-10-27
中文翻译：
9-Deazapurines作为ABC转运蛋白P-糖蛋白，多药耐药相关蛋白1和乳腺癌耐药蛋白的广谱抑制剂
P-糖蛋白（P-gp，ABCB1），多药耐药相关蛋白1（MRP1，ABCC1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP，ABCG2）是三大主要ABC转运蛋白，赋予了对许多结构多样的抗癌药的耐药性，这导致这种现象称为多药耐药性（MDR）。已经进行了许多努力来开发临床上有用的化合物以逆转MDR。ABC转运蛋白的广谱抑制剂可以在同时共表达两个或三个转运蛋白的癌症中发挥重要作用。在这项工作中，我们继续努力生成三种主要ABC转运蛋白的新的，有效的，无毒的和有效的抑制剂。最好的化合物在非常低的微摩尔浓度范围内对所有三种转运蛋白均具有活性，并恢复了A2780 / ADR（P-gp），H69AR（MRP1）对柔红霉素（P-gp和MRP1）和SN-38（BCRP）的敏感性，和MDCK II BCRP（BCRP）细胞。此外，该化合物是柔红霉素（MRP1），钙黄绿素AM（P-gp）和脱镁叶绿酸A（BCRP）运输的非竞争性抑制剂。
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