Direct-acting antivirals (DAAs), which target hepatitis C virus (HCV) proteins, have exhibited impressive efficacy in the management of chronic hepatitis C. However, the concerns regarding high costs, drug resistance mutations and subsequent unexpected side effects still call for the development of host-targeting agents (HTAs) that target host factors involved in the viral life cycle and exhibit pan-genotypic antiviral activity. Given the close relationship between lipid metabolism and the HCV life cycle, we investigated the anti-HCV activity of a series of lipid-lowering drugs that have been approved by government administrations or proven safety in clinical trials. Our results showed that avasimibe, an inhibitor of acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase (ACAT), exhibited marked pan-genotypic inhibitory activity and superior inhibition against HCV when combined with DAAs. Moreover, avasimibe significantly impaired the assembly of infectious HCV virions. Mechanistic studies demonstrated that avasimibe induced downregulation of microsomal triglyceride transfer protein expression, resulting in reduced apolipoprotein E and apolipoprotein B secretion. Therefore, the pan-genotypic antiviral activity and clinically proven safety endow avasimibe exceptional potential as a candidate for combination therapy with DAAs. In addition, the discovery of the antiviral properties of ACAT inhibitors also suggests that inhibiting the synthesis of cholesteryl esters might be an additional target for the therapeutic intervention for chronic HCV infection.

靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白的直接作用抗病毒药物（DAA）在慢性丙型肝炎的治疗中显示出了令人印象深刻的功效。但是，对高​​成本，耐药性突变以及随后出现的意外副作用的担忧仍然需要靶向宿主参与病毒生命周期的宿主因子并表现出泛基因型抗病毒活性的宿主靶向剂（HTA）的开发。考虑到脂质代谢和HCV生命周期之间的密切关系，我们研究了一系列降脂药物的抗HCV活性，这些药物已得到政府部门的批准或在临床试验中证明是安全的。我们的结果表明，阿瓦西米贝（Avasimibe）是酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）的抑制剂，与DAA结合使用时，具有显着的泛基因型抑制活性和对HCV的优异抑制作用。此外，阿瓦西米贝显着损害了感染性HCV病毒粒子的组装。机理研究表明，阿瓦斯米贝诱导了微粒体甘油三酸酯转移蛋白表达的下调，导致载脂蛋白E和载脂蛋白B分泌减少。因此，泛基因型抗病毒活性和临床证明的安全性赋予了阿瓦西米作为与DAA联合治疗的候选药物的巨大潜力。此外，发现ACAT抑制剂的抗病毒特性还表明，抑制胆固醇酯的合成可能是治疗慢性HCV感染的另一目标。阿瓦西米贝显着损害了感染性HCV病毒粒子的组装。机理研究表明，阿瓦斯米贝诱导了微粒体甘油三酸酯转移蛋白表达的下调，导致载脂蛋白E和载脂蛋白B分泌减少。因此，泛基因型抗病毒活性和临床证明的安全性赋予了阿瓦西米作为与DAA联合治疗的候选药物的巨大潜力。此外，发现ACAT抑制剂的抗病毒特性还表明，抑制胆固醇酯的合成可能是治疗慢性HCV感染的另一目标。阿瓦西米贝显着损害了感染性HCV病毒粒子的组装。机理研究表明，阿瓦斯米贝诱导了微粒体甘油三酸酯转移蛋白表达的下调，导致载脂蛋白E和载脂蛋白B分泌减少。因此，泛基因型抗病毒活性和临床证明的安全性赋予了avasimibe作为DAA联合治疗候选药物的巨大潜力。此外，发现ACAT抑制剂的抗病毒特性还表明，抑制胆固醇酯的合成可能是治疗慢性HCV感染的另一目标。导致载脂蛋白E和载脂蛋白B分泌减少。因此，泛基因型抗病毒活性和临床证明的安全性赋予了avasimibe作为DAA联合治疗候选药物的巨大潜力。此外，发现ACAT抑制剂的抗病毒特性还表明，抑制胆固醇酯的合成可能是治疗慢性HCV感染的另一目标。导致载脂蛋白E和载脂蛋白B分泌减少。因此，泛基因型抗病毒活性和临床证明的安全性赋予了阿瓦西米作为与DAA联合治疗的候选药物的巨大潜力。此外，发现ACAT抑制剂的抗病毒特性还表明，抑制胆固醇酯的合成可能是治疗慢性HCV感染的另一目标。