The TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) has been considered as a promising molecule for cancer treatment. However, clinical studies with soluble TRAIL failed to show therapeutic activity, which resulted in subsequent development of more potent TRAIL-based therapeutics. In this study, we applied defined oligomerization and tumor targeting as strategies to further improve the activity of a single-chain version of TRAIL (scTRAIL). We compared three different formats of EGF receptor (EGFR)-targeting dimeric scTRAIL fusion proteins [Diabody (Db)-scTRAIL, scFv-IgE heavy chain domain 2 (EHD2)-scTRAIL, scFv-Fc-scTRAIL] as well as two nontargeted dimeric scTRAIL molecules (EHD2-scTRAIL, Fc-scTRAIL) to reveal the influence of targeting and protein format on antitumor activity. All EGFR-targeted dimeric scTRAIL molecules showed similar binding properties and comparable cell death induction in vitro, exceeding the activity of the respective nontargeted dimeric format and monomeric scTRAIL. Superior properties were observed for the Fc fusion proteins with respect to production and in vivo half-life. In vivo studies using a Colo205 xenograft model revealed potent antitumor activity of all EGFR-targeting formats and Fc-scTRAIL and furthermore highlighted the higher efficacy of fusion proteins comprising an Fc part. Despite enhanced in vitro cell death induction of targeted scTRAIL molecules, however, comparable antitumor activities were found for the EGFR-targeting scFv-Fc-scTRAIL and the nontargeting Fc-scTRAIL in vivo. Mol Cancer Ther; 16(12); 2792–802. ©2017 AACR.

中文翻译：

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包含 Fc 的 scTRAIL 融合蛋白的优越特性

TNF 相关的凋亡诱导配体 (TRAIL) 被认为是一种有前途的癌症治疗分子。然而，可溶性 TRAIL 的临床研究未能显示治疗活性，这导致随后开发了更有效的基于 TRAIL 的疗法。在这项研究中，我们应用定义的寡聚化和肿瘤靶向作为进一步提高单链版本 TRAIL (scTRAIL) 活性的策略。我们比较了三种不同形式的 EGF 受体 (EGFR) 靶向二聚体 scTRAIL 融合蛋白 [Diabody (Db)-scTRAIL、scFv-IgE 重链结构域 2 (EHD2)-scTRAIL、scFv-Fc-scTRAIL] 以及两种非靶向二聚体scTRAIL 分子（EHD2-scTRAIL、Fc-scTRAIL）揭示靶向和蛋白质形式对抗肿瘤活性的影响。所有 EGFR 靶向二聚体 scTRAIL 分子在体外都显示出相似的结合特性和可比的细胞死亡诱导，超过了各自的非靶向二聚体形式和单体 scTRAIL 的活性。观察到 Fc 融合蛋白在生产和体内半衰期方面的优越特性。使用 Colo205 异种移植模型的体内研究揭示了所有 EGFR 靶向形式和 Fc-scTRAIL 的有效抗肿瘤活性，并进一步强调了包含 Fc 部分的融合蛋白的更高功效。然而，尽管靶向 scTRAIL 分子的体外细胞死亡诱导增强，但体内 EGFR 靶向 scFv-Fc-scTRAIL 和非靶向 Fc-scTRAIL 的抗肿瘤活性相当。摩尔癌症治疗; 16(12); 2792-802。©2017 AACR。超过各自非靶向二聚体形式和单体 scTRAIL 的活性。观察到 Fc 融合蛋白在生产和体内半衰期方面的优越特性。使用 Colo205 异种移植模型的体内研究揭示了所有 EGFR 靶向形式和 Fc-scTRAIL 的有效抗肿瘤活性，并进一步强调了包含 Fc 部分的融合蛋白的更高功效。然而，尽管靶向 scTRAIL 分子的体外细胞死亡诱导增强，但体内 EGFR 靶向 scFv-Fc-scTRAIL 和非靶向 Fc-scTRAIL 的抗肿瘤活性相当。摩尔癌症治疗; 16(12); 2792-802。©2017 AACR。超过各自非靶向二聚体形式和单体 scTRAIL 的活性。观察到 Fc 融合蛋白在生产和体内半衰期方面的优越特性。使用 Colo205 异种移植模型的体内研究揭示了所有 EGFR 靶向形式和 Fc-scTRAIL 的有效抗肿瘤活性，并进一步强调了包含 Fc 部分的融合蛋白的更高功效。然而，尽管靶向 scTRAIL 分子的体外细胞死亡诱导增强，但体内 EGFR 靶向 scFv-Fc-scTRAIL 和非靶向 Fc-scTRAIL 的抗肿瘤活性相当。摩尔癌症治疗; 16(12); 2792-802。©2017 AACR。观察到 Fc 融合蛋白在生产和体内半衰期方面的优越特性。使用 Colo205 异种移植模型的体内研究揭示了所有 EGFR 靶向形式和 Fc-scTRAIL 的有效抗肿瘤活性，并进一步强调了包含 Fc 部分的融合蛋白的更高功效。然而，尽管靶向 scTRAIL 分子的体外细胞死亡诱导增强，但体内 EGFR 靶向 scFv-Fc-scTRAIL 和非靶向 Fc-scTRAIL 的抗肿瘤活性相当。摩尔癌症治疗; 16(12); 2792-802。©2017 AACR。观察到 Fc 融合蛋白在生产和体内半衰期方面的优越特性。使用 Colo205 异种移植模型的体内研究揭示了所有 EGFR 靶向形式和 Fc-scTRAIL 的有效抗肿瘤活性，并进一步强调了包含 Fc 部分的融合蛋白的更高功效。然而，尽管靶向 scTRAIL 分子的体外细胞死亡诱导增强，但体内 EGFR 靶向 scFv-Fc-scTRAIL 和非靶向 Fc-scTRAIL 的抗肿瘤活性相当。摩尔癌症治疗; 16(12); 2792-802。©2017 AACR。然而，尽管靶向 scTRAIL 分子的体外细胞死亡诱导增强，但体内 EGFR 靶向 scFv-Fc-scTRAIL 和非靶向 Fc-scTRAIL 的抗肿瘤活性相当。摩尔癌症治疗; 16(12); 2792-802。©2017 AACR。然而，尽管靶向 scTRAIL 分子的体外细胞死亡诱导增强，但体内 EGFR 靶向 scFv-Fc-scTRAIL 和非靶向 Fc-scTRAIL 的抗肿瘤活性相当。摩尔癌症治疗; 16(12); 2792-802。©2017 AACR。