Increased MET activity is linked with poor prognosis and outcome in several human cancers currently lacking targeted therapies. Here, we report on the characterization of Sym015, an antibody mixture composed of two humanized IgG1 antibodies against nonoverlapping epitopes of MET. Sym015 was selected by high-throughput screening searching for antibody mixtures with superior growth-inhibitory activity against MET-dependent cell lines. Synergistic inhibitory activity of the antibodies comprising Sym015 was observed in several cancer cell lines harboring amplified MET locus and was confirmed in vivo. Sym015 was found to exert its activity via multiple mechanisms. It disrupted interaction of MET with the HGF ligand and prompted activity-independent internalization and degradation of the receptor. In addition, Sym015 induced high levels of CDC and ADCC in vitro. The importance of these effector functions was confirmed in vivo using an Fc-effector function–attenuated version of Sym015. The enhanced effect of the two antibodies in Sym015 on both MET degradation and CDC and ADCC is predicted to render Sym015 superior to single antibodies targeting MET. Our results demonstrate strong potential for use of Sym015 as a therapeutic antibody mixture for treatment of MET-driven tumors. Sym015 is currently being tested in a phase I dose escalation clinical trial (NCT02648724). Mol Cancer Ther; 16(12); 2780–91. ©2017 AACR.

中文翻译：

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同时靶向 MET 上的两个不同表位通过多种机制有效抑制 MET 和 HGF 驱动的肿瘤生长

MET 活性增加与目前缺乏靶向治疗的几种人类癌症的不良预后和结果有关。在这里，我们报告了 Sym015 的表征，Sym015 是一种抗体混合物，由两种针对 MET 非重叠表位的人源化 IgG1 抗体组成。Sym015 是通过高通量筛选筛选出的，以寻找对 MET 依赖性细胞系具有优异生长抑制活性的抗体混合物。在含有扩增的 MET 基因座的几种癌细胞系中观察到包含 Sym015 的抗体的协同抑制活性，并在体内得到证实。Sym015 被发现通过多种机制发挥其活性。它破坏了 MET 与 HGF 配体的相互作用，并促进了受体的非活性内化和降解。此外，Sym015 在体外诱导高水平的 CDC 和 ADCC。这些效应器功能的重要性在体内使用 Sym015 的 Fc 效应器功能衰减版本得到证实。Sym015 中的两种抗体对 MET 降解和 CDC 和 ADCC 的增强作用预计使 Sym015 优于靶向 MET 的单一抗体。我们的结果证明了使用 Sym015 作为治疗 MET 驱动肿瘤的治疗性抗体混合物的强大潜力。Sym015 目前正在 I 期剂量递增临床试验 (NCT02648724) 中进行测试。摩尔癌症治疗; 16(12); 2780-91。©2017 AACR。Sym015 中的两种抗体对 MET 降解和 CDC 和 ADCC 的增强作用预计使 Sym015 优于靶向 MET 的单一抗体。我们的结果证明了使用 Sym015 作为治疗 MET 驱动肿瘤的治疗性抗体混合物的强大潜力。Sym015 目前正在 I 期剂量递增临床试验 (NCT02648724) 中进行测试。摩尔癌症治疗; 16(12); 2780-91。©2017 AACR。Sym015 中的两种抗体对 MET 降解和 CDC 和 ADCC 的增强作用预计使 Sym015 优于靶向 MET 的单一抗体。我们的结果证明了使用 Sym015 作为治疗 MET 驱动肿瘤的治疗性抗体混合物的强大潜力。Sym015 目前正在 I 期剂量递增临床试验 (NCT02648724) 中进行测试。摩尔癌症治疗; 16(12); 2780-91。©2017 AACR。