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Selective Potentiation of the (α4)3(β2)2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Response by NS9283 Analogues
ACS Chemical Neuroscience ( IF 5 ) Pub Date : 2024-03-21 , DOI: 10.1021/acschemneuro.3c00797 Rebecca Appiani 1 , Franco Viscarra 2, 3 , Philip C. Biggin 3 , Isabel Bermudez 2 , Alessandro Giraudo 1 , Marco Pallavicini 1 , Cristiano Bolchi 1
ACS Chemical Neuroscience ( IF 5 ) Pub Date : 2024-03-21 , DOI: 10.1021/acschemneuro.3c00797 Rebecca Appiani 1 , Franco Viscarra 2, 3 , Philip C. Biggin 3 , Isabel Bermudez 2 , Alessandro Giraudo 1 , Marco Pallavicini 1 , Cristiano Bolchi 1
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NS9283, 3-(3-pyridyl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazole, is a selective positive allosteric modulator of (α4)3(β2)2 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). It has good subtype selective therapeutic potential afforded by its specific binding to the unique α4−α4 subunit interface present in the (α4)3(β2)2 nAChR. However, there is currently a lack of structure activity relationship (SAR) studies aimed at developing a class of congeners endowed with the same profile of activity that can help consolidate the druggability of the α4−α4 subunit interface. In this study, new NS9283 analogues were designed, synthesized, and characterized for their ability to selectively potentiate the ACh activity at heterologous (α4)3(β2)2 nAChRs vs nAChR subtypes (α4)2(β2)3, α5α4β2, and α7. With few exceptions, all the NS9283 analogues exerted positive modulation of the (α4)3(β2)2 nAChR ACh-evoked responses. Above all, those modified at the 3-cyanophenyl moiety by replacement with 3-nitrophenyl (4), 4-cyanophenyl (10), and N-formyl-4-piperidinyl (20) showed the same efficacy as NS9283, although with lower potency. Molecular dynamics simulations of NS9283 and some selected analogues highlighted consistency between potentiation activity and pose of the ligand inside the α4−α4 site with the main interaction being with the complementary (−) side and induction of a significant conformational change of the Trp156 residue in the principal (+) side.
中文翻译：
NS9283 类似物选择性增强 (α4)3(β2)2 烟碱乙酰胆碱受体反应
NS9283, 3-(3-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1,2,4-恶二唑，是 (α4) 3 (β2) 2烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR)的选择性正变构调节剂。它具有良好的亚型选择性治疗潜力，因为它与 (α4) 3 (β2) 2 nAChR中存在的独特 α4−α4 亚基界面特异性结合。然而，目前缺乏结构活性关系（SAR）研究，旨在开发一类具有相同活性的同系物，以帮助巩固 α4−α4 亚基界面的成药性。在本研究中，设计、合成了新的 NS9283 类似物并对其进行了表征，因为它们能够选择性增强异源 (α4) 3 (β2) 2 nAChR 与 nAChR 亚型 (α4) 2 (β2) 3、α5α4β2 和 α7 的ACh 活性。除少数例外，所有 NS9283 类似物均对 (α4) 3 (β2) 2 nAChR ACh 诱发的反应发挥正向调节作用。最重要的是，通过用 3-硝基苯基 ( 4 )、4-氰基苯基 ( 10 ) 和N-甲酰基-4-哌啶基 ( 20 ) 取代而在 3-氰基苯基部分进行修饰的那些显示出与 NS9283 相同的功效，尽管效力较低。 NS9283 和一些选定类似物的分子动力学模拟强调了 α4−α4 位点内配体的增强活性和姿势之间的一致性，主要相互作用是与互补 (-) 侧，并诱导配体中 Trp156 残基的显着构象变化。主（+）侧。
更新日期：2024-03-21
中文翻译：
NS9283 类似物选择性增强 (α4)3(β2)2 烟碱乙酰胆碱受体反应
NS9283, 3-(3-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1,2,4-恶二唑，是 (α4) 3 (β2) 2烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR)的选择性正变构调节剂。它具有良好的亚型选择性治疗潜力，因为它与 (α4) 3 (β2) 2 nAChR中存在的独特 α4−α4 亚基界面特异性结合。然而，目前缺乏结构活性关系（SAR）研究，旨在开发一类具有相同活性的同系物，以帮助巩固 α4−α4 亚基界面的成药性。在本研究中，设计、合成了新的 NS9283 类似物并对其进行了表征，因为它们能够选择性增强异源 (α4) 3 (β2) 2 nAChR 与 nAChR 亚型 (α4) 2 (β2) 3、α5α4β2 和 α7 的ACh 活性。除少数例外，所有 NS9283 类似物均对 (α4) 3 (β2) 2 nAChR ACh 诱发的反应发挥正向调节作用。最重要的是，通过用 3-硝基苯基 ( 4 )、4-氰基苯基 ( 10 ) 和N-甲酰基-4-哌啶基 ( 20 ) 取代而在 3-氰基苯基部分进行修饰的那些显示出与 NS9283 相同的功效，尽管效力较低。 NS9283 和一些选定类似物的分子动力学模拟强调了 α4−α4 位点内配体的增强活性和姿势之间的一致性，主要相互作用是与互补 (-) 侧，并诱导配体中 Trp156 残基的显着构象变化。主（+）侧。
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