ACS Nano：基于胶原蛋白三螺旋杂交的组织病理分析

胶原蛋白是人体含量最丰富的蛋白质，是各器官细胞外基质的主要结构组分。在多种危重疾病如癌症、心肌梗死和纤维化等，组织内的胶原蛋白会发生大规模降解。虽然这些降解的胶原蛋白可能是组织病变的重要标记，但难以使用常规方法进行检测。最近，犹他大学李旸教授带领的团队设计了一种新颖的靶向降解胶原的多肽探针，实现了在组织切片上多种疾病的检测，并完成了相关试剂的开发，具有重要的应用和转化价值。相关工作发表在ACS Nano 上。

许多重大疾病与胶原蛋白的过度降解紧密相关，例如，肿瘤周边组织中胶原蛋白的降解与癌细胞的扩散转移紧密相关，胶原纤维帽的降解是导致动脉粥样硬化斑块破裂、发生心肌梗死的直接原因。此外，软骨的主要成分——II型胶原的破坏是骨关节炎的关键致病步骤。因此，靶向组织内降解胶原的特异性分子探针将成为检测、探究多种相关疾病的有力工具，有潜力用于靶向病变组织的药物输送。

尽管被降解的胶原蛋白是极具价值的生物标志物，现有的胶原靶向试剂和成像工具却无法对其进行有效的检测。在体外组织的活检中，无论是基于静电相互作用的染料分子（例如天狼星红），还是基于抗原表位的单克隆抗体，都不能区分完好或是降解的胶原分子。而二次谐波（SHG）和透射电子显微镜等成像手段都只能显示纤维尺度的结构特征，并不能准确地揭示发生于分子水平的胶原降解。

有效成像方法的缺乏阻碍了许多与胶原蛋白代谢异常相关重大疾病的研究和新诊疗技术的开发。为此，来自犹他大学生物工程系的研究人员及其合作者利用降解胶原的独特构象设计了一种新颖的靶向探针——胶原蛋白杂合肽（CHP）。

胶原蛋白分子具有独特的三螺旋结构，被酶解胶原分子的三螺旋会像拉链一样开链解旋。CHP能够和解旋的胶原蛋白链自发地形成三螺旋杂交，类似于PCR技术中DNA片段与母链的双螺旋杂交。

组织切片染色的结果表明，荧光或生物素标记的CHP能够特异性地结合组织中降解解旋的胶原蛋白，并能检测出骨关节炎、心肌梗死、肾小球性肾炎、肺纤维化以及胚胎骨骼发育和皮肤老化等多种病理生理变化，但不结合对照组中的正常组织。

结果表明，CHP提供了一种探究组织基质降解的直接方法，为推进、修正现有基质生物学的研究提供了可能性。同时，CHP也提供了一种新颖的可用于数十种疾病病理切片诊断、分级、预后分析的手段，也可用于临床前和临床实验中检测候选药物的疗效。与此同时，这也是一种靶向多种疾病组织微环境的新方式，为分子造影、靶向药物输送带来了新机遇。

该论文的通讯作者是犹他大学的李旸教授，合作者包括美国医学科学院院士密西根大学的Stephen Weiss教授以及生物科技公司MedImmune的研究人员等。李旸博士还是生物科技公司3Helix的创始人与首席科学家，近年来致力于CHP技术的推广和临床转化，现已完成CHP实验试剂的开发并投放市场，得到众多一流研究机构的使用。该研究及CHP试剂的开发工作均得到美国国立卫生研究院（NIH）基金的鼎力支持。

该论文作者为：Jeongmin Hwang, Yufeng Huang, Timothy J. Burwell, Norman C. Peterson, Jane Connor, Stephen J. Weiss, S. Michael Yu and Yang Li

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In Situ Imaging of Tissue Remodeling with Collagen Hybridizing Peptides

ACS Nano, 2017, DOI: 10.1021/acsnano.7b03150