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用于Aβ斑块探测的近红外/切伦科夫双模态光学成像探针
随着社会老龄化进一步加剧，我国阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，AD）患者的人数也在持续攀升，将给家庭和社会带来巨大负担。根据β淀粉样级联假说，在脑内聚集于细胞外的Aβ斑块是造成AD发病的主要因素。因此，针对AD的这一重要病理特征，研究靶向于Aβ斑块的显像剂对AD 的早期诊断和治疗效果的检测都具有重要意义。目前，正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography, PET）的放射性探针已经应用于AD的临床诊断，但是PET成像设备昂贵，信号获取速度慢，从而限制了其在临床前研究和抗AD药物开发等方面的广泛应用。近红外荧光成像具有简单易行、费用低廉和实时成像等优点，因此可以广泛应用于小动物活体成像，为药物筛选和探针的临床前研究提供便捷的方法。此外，切伦科夫成像是基于切伦科夫辐射的光学成像，不需要激发光，可以利用常见的光学成像系统对β辐射的核素（例如18F，90Y）进行快速成像，为PET探针的临床前研究提供了快捷的方法。近红外成像与切伦科夫成像联合应用，可以进一步推进光学成像的广泛应用。
图1. FDANIR 4c的的结构；4c或[18F]4c可以用于转基因小鼠（APPswe/PSEN1，22月龄，雌性）和正常对照组小鼠活体的近红外荧光成像和切伦科夫成像。
近日，北京师范大学的崔孟超（点击查看介绍）团队报道了含氟化合物FDANIR 4c（图1），用于脑内Aβ斑块的近红外成像；该化合物用18F标记后进行了切伦科夫成像。探针4c在PBS缓冲液中激发和发射波长分别为589 nm和771 nm；在二氯甲烷溶液中的荧光量子产率为28.7%。与Aβ蛋白聚集体结合后荧光强度增加560倍，发射波长发生明显蓝移（从771 nm到666 nm），因此该探针对Aβ聚集体探测灵敏度高。体外荧光染色和体外自显影表明，4c和[18F]4c均能够清晰地选择性地染色转基因小鼠以及AD病人脑切片上的Aβ斑块；此外，活性实验表明4c对Aβ聚集体表现出很高的活性（Kd = 3.8 nM）。进脑量测定表明，4c和[18F]4c均能够有效的穿过血脑屏障。探针4c在近红外活体成像中能够有效地区分转基因小鼠和正常小鼠，[18F]4c在小鼠的活体切伦科夫成像结果显示，转基因小鼠与对照组小鼠的切伦科夫光信号差别不大，结果只能部分地与近红外成像结果相匹配，这可能是由于[18F]4c的切伦科夫光主要在蓝绿光区，不能很好地透过生物组织；另外，切伦科夫光波与探针4c的激发波长也不够匹配。
图2. (A)和(B)分别为4c在转基因小鼠和AD病人脑切片上对Aβ斑块的染色。(C)和(D)分别为[18F]4c在转基因小鼠和AD病人脑切片上的体外自显影结果。(E)和(F)分别为4c在近红外荧光成像和[18F]4c在切伦科夫成像中信号的脑清除曲线。
近期，利用切伦科夫共振能量转移（Cerenkov resonance energy transfer，CRET）可以将切伦科夫光信号红移至近红外光区，一般是借助于量子点进行。但是量子点不能穿过血脑屏障，脑部成像需要小分子的参与，因此，探索基于小分子的CRET对联合近红外荧光成像和切伦科夫成像具有重要意义，这一工作为进一步的探索奠定了基础。
这一成果近期发表在《Chemical Communications》上。
该论文作者为：Hualong Fu, Cheng Peng, Zhigang Liang, Jiapei Dai, Boli Liu, Mengchao Cui
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
In vivo near-infrared and Cerenkov luminescence imaging of amyloid-β deposits in the brain: a fluorinated small molecule used for dual-modality imaging
Chem. Commun., 2016, 52, 12745-12748, DOI: 10.1039/C6CC06995A
该课题组近期报道的其他相关文章还包括
1. Anal. Chem., 2016, 88, 1944−1950
2. J. Med. Chem., 2015, 58, 6972−6983
3. Chem. Commun., 2015, 51, 11665
4. Chem. Commun., 2014, 50, 11875
崔孟超博士简介
崔孟超，北京师范大学化学学院副教授，放射性药物教育部重点实验室副主任。2011年于北京师范大学取得博士学位，2009年至2011年在日本京都大学药学研究科博士联合培养，2011年8月起就职于北京师范大学。
研究领域是面向疾病早期诊断的放射性药物研究与开发。在相关领域发表SCI论文50余篇，包括以第一或通讯作者发表在J. Am. Chem. Soc.、Chem.Comm.、J. Med. Chem.等杂志上。获授权发明专利3项，2012年北京市优秀博士论文奖，2014年获核医学领域重要奖项——肖伦青年科技奖。
http://www.x-mol.com/university/faculty/8987
http://www.chem.bnu.edu.cn/szll/jsdw/fsxywhxx1/fjs6/121119.html