化学“神技术”综述（七）：机械化学，绿色、简便、高效的合成动力

机械化学（Mechanochemistry），顾名思义与机械力密切相关，它是研究物料在机械力诱发和作用下发生的化学反应、物理化学性质或内部微型结构变化的一门新兴学科。对大部分化学合成来说，反应在溶液中进行，而依靠机械力的机械化学基本不需要溶剂，它的能耗低、速度快、基本能够定量反应合成一系列功能分子。机械力一般通过研磨、挤压、剪切、摩擦等手段施加，从而诱发反应物化学物理性质变化，使物质与周围环境中的固体、液体、气体发生化学转化。随着机械行业的发展，各种高能研磨设备的不断出现使机械化学在多个化学领域得到应用。另外，因为几乎不使用溶剂，反应相对安全、清洁、效率高，机械化学合成方法也可以说是一种很符合“绿色化学”原则的合成方法。近期，加拿大麦吉尔大学的Tomislav Friščić副教授（点击查看介绍）在ACS Cent. Sci.撰写综述性论文“Mechanochemistry: A Force of Synthesis”，介绍机械化学的最新进展。

图片来源：ACS Cent. Sci.

机械化学的标志是用研磨法代替常规的实验装置，如自动球磨机代替了加热和搅拌，球磨罐代替了烧瓶和烧杯，研磨介质代替了溶剂。机械化学的反应参数包括频率、介质对样品的重量比等。最常见的反应设备有振摇床和行星式球磨机。振摇床适合小规模的反应，例如筛选固体药物活性成分。在行星式球磨机中，球磨罐在自转的同时也沿着中心轴旋转。在工业级别的设备中，这种“行星式”的运动产生的离心力能模仿地心引力的效果，这也让机械化学与大规模工业生产之间多了一重直接的联系。

研磨球和球磨罐的材质有不锈钢、氧化锆、碳化钨、聚四氟乙烯等，便于观察的透明聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）也常常用于生产球磨罐。不锈钢的密度约为7.5 g/mL，是最常用的材料，但有可能带来金属污染。氧化锆（密度约为5.6 g/mL）则没有这个问题（图1a）。

图1. a.不同材质的球磨罐的从左到右为：PMAA、聚四氟乙烯和不锈钢；b.不同反应环境中的η值；c.影响咖啡因与邻氨基苯甲酸共晶晶型I、II、III的η值和液体偶极矩μ。图片来源：ACS Cent. Sci.

现在机械化学的核心技术是催化助剂的应用以控制反应性，如液体辅助研磨法（liquid-assisted grinding，LAG）就有希望代替常规的液相合成，它加入少量的液体来加速反应，以代替纯研磨。η值表示加入的液体与反应物的比例，η = 0代表无溶剂反应，η > 10 μL/mg 为典型的液相反应。LAG反应的η值0-1 μL/mg之间，在这个范围内，反应性与反应物的溶解度无关；而在浆态反应中（η > 1 μL/mg），低溶解度却会影响反应（图1b）。LAG尤其适合筛选包合物、共晶、盐、溶剂化物和多晶型，在有机机械化学中表现也不错。改变LAG液体添加剂能显著影响机械化学反应，特别适合筛选药物固体形态。现在LAG不依赖溶解度的反应机理有多种解释，液体极性、η值、液体和反应物的相互作用或许都有作用（图1c）。

▌机理研究：实时监控反应

在快速运动的球磨罐中直接观测化学转化情况并不容易，现代原位监测技术打破了这一限制，例如同步加速辐射X射线粉末衍射（XRPD）、拉曼光谱以及二者联用。但总体而言机械化学的机理研究还很薄弱，远不如液相反应成熟，例如反应动力学以及温度对反应性的影响。

实时动力学研究表明，金属有机框架（MOFs）合成遵循一级反应速率定律。一项研究中，非原位拉曼监测发现了类似溶液体系的反应动力学，这通过一个“假液体”模型进行了解释，其中反应速率依赖于机械力引起的反应物颗粒的碰撞，如研磨频率。还有一项变温原位衍射研究发现，机械化学的机理随温度变化而变化，反应速率极其依赖于温度。

图2. 原位研究MOF分步合成。a. 合成ZIFs；b. Zn-MOF-74；c. 发现ZIF-8中的katsenite相。图片来源：ACS Cent. Sci.

目前为止，大部分原位研究集中在MOFs和配位聚合物的机械合成上，现在形成的观点倾向于分步机制，首先形成低密度或高度溶剂化的产物，然后转化为密度加大或溶剂化程度降低的物料，类似Ostwald定律，尤其适合沸石咪唑酯骨架结构材料（zeolitic imidazolate frameworks，ZIFs）的合成（图2a和b）。还有一个LAG有机反应的原位研究发现，亲和取代的速率可能与液体添加剂中的Gutmann给体数目相关。原位研究也是材料发现的“利器”，如Tomislav Friščić课题组以ZnO和2-甲基咪唑（HMeIm）为原料，通过研磨过程中同时加入少量乙酸或水以加速机械化学反应的进行，得到沸石MOF（ZIF-8），在透明的球磨罐中同步监测材料的变化，发现了具有新颖katsenite（kat）型拓扑结构的MOF，随研磨进行进一步重排为密度更大的diamondoid（dia）堆积型（图2c）（Nat. Commun., 2015, 6, 6662，点击阅读详细）。

▌机械化学反应中的催化

机械化学也是有机催化和金属催化反应的多功能平台，这些反应涵盖Suzuki-Miyaura偶联反应、Huisgen环加成反应、烯烃复分解反应、C-H活化等等。大部分催化剂适用于液相反应，然而机械化学的反应环境与之截然不同，这使得在液相中颇具挑战的反应有可能更容易进行。例如，用全铜制造的球磨代替CuI共催化剂进行Sonogashira偶联反应，研磨设备并无明显的质量变化，说明很可能是它的表面作为催化剂。同样的策略也适用于Huisgen偶联（图3a），银催化的烯烃[2+1]环丙烷化反应（图3b），还有镍催化的炔烃[2 + 2 + 2 + 2]环加成反应生成环辛四烯（图3c），后者在液相中进行的是[2 + 2 + 2]环加成反应。

图3. 金属表面催化的机械化学反应。图片来源：ACS Cent. Sci.

▌金属-有机材料

机械化学特别适合于合成MOFs以及其他金属-有机材料，反应时间短、不需要溶剂或者仅仅少量溶剂，比常规合成更快、更容易。常规溶液中进行的溶剂热法需要能溶解的金属试剂，如硝酸盐或氯化物，它们通常易爆或有毒，不太适合大规模工业应用。而机械化学能够应用溶解度差但更安全的金属硫酸盐、氧化物或碳酸盐作为反应物。尽管纯研磨也能从氧化物合成MOFs，液体辅助机械化学却能加快反应。除促进反应外，液体还能作为结构导向和空间填充试剂。

MOF机械化学的核心技术包括LAG以及离子和液体辅助研磨（ion- and liquid-assisted grinding，ILAG），后者除了液体添加剂之外还加入盐催化剂活化金属氧化物。这些技术能方便的合成大部分MOF家族，如MOF-5、ZIFs、UiO-66体系、层柱MOFs、MOF-74、HKUST-1、MIL-101(Cr)、富马酸铝MOF等。此外，机械化学也能定量合成其他金属-有机材料，如碱式水杨酸铋（胃药，Pepto-Bismol中的活性成分）、发光二极管（LED）的材料8-羟基喹啉铝（Alq₃）。

▌合成新机遇

人们越来越认识到，机械化学不仅仅是一种合成已知化合物“更绿色”的手段，而且还可用以发现常规溶液化学之外的新东西。例如，单分散金属纳米颗粒的合成通常在稀溶液中进行，以便控制颗粒生长和聚集，但是最近证明用在无溶剂环境中用封端剂研磨，金纳米颗粒的粒径可控制在1-2 nm之间。同样在无溶剂环境中，机械化学可以将8 nm超顺磁性氧化铁纳米颗粒的配体由疏水性换为亲水性，而不影响粒径和磁行为。因此，在无溶剂环境中合成和修饰单分散纳米颗粒，是机械化学带来合成新机遇的力证。

▌化学计量控制

机械化学反应对化学计量有令人惊讶的控制能力，简单控制各反应组分就能精确定向合成不同化学计量的共晶、配位聚合物等。化学计量控制能力要远高于基于溶液或熔融的反应，往往它们的产物选择性难以控制或需要大大过量的反应物。对于共价反应也同样如此，例如，将芳族二胺与一或二当量的芳基异硫氰酸酯研磨，能选择性的分别得到单硫脲或双硫脲；用不同量的Oxone和卤化钠与均三甲苯研磨，能选择性的分别制备单卤代物、二卤代物或三卤代物。

▌发现新反应

机械化学进行的新反应虽然少，但数量一直在增长，这些反应在溶液中很难进行或根本不进行。一个典型的例子是C₆₀的二聚化，将C₆₀与KCN一起研磨，没有得到预料中的氢氰化产物，反而得到哑铃型的C₁₂₀。更多的例子包括：C₆₀与4-二甲氨基吡啶一起研磨得到三聚物的异构体C₁₈₀；研磨导致了一个新颖的FeCl₃介导的C-N键断裂反应，能生成C₆₀并茚；还有基于机械化学的芳香磺胺类化合物和碳二亚胺的C-N偶联反应等等。

▌“不可能”的分子

机械化学的另一个令人兴奋的应用是获取分离迄今为止认为不可能存在的分子。2014年，Rightmire等报告了基于高空间位阻的双（三甲硅基）烯丙基配体的三（烯丙基）铝络合物的合成（图4a和b）（Organometallics, 2014, 33, 5952-5955）。这类配合物在溶液中的合成极具挑战性，分离出来的往往是溶剂化物或加成物，迄今还没有一例成功。然而，将氯化铝与双（三甲硅基）烯丙基阴离子的钾盐一起研磨，就能很容易得到类白色粉末状的产物。该产物一旦溶解就形成油状混合物，这从另一个侧面证明溶液合成为什么如此困难。

图4. 通过机械化学实现的“不可能”的分子。a.b. 三（烯丙基）铝络合物；c. 芳基N-硫羰基三唑；d. 金刚烷型的P₄N₆-phosphazane。图片来源：ACS Cent. Sci.

芳基N-硫代氨甲酰基三唑曾被推测为由苯胺发生硫代氨甲酰化反应合成硫脲的中间体，但它迅速降解为异硫氰酸酯，此前从未分离得到。LAG定量生成了这种芳基N-硫代氨甲酰基三唑（图4c）。这个化合物处于固态时能够保存超过1年，但它溶解后迅速降解，仅能在固体状态时进行结构表征。

另一个不可能的分子是金刚烷型的叔丁基取代P₄N₆-phosphazane（图4d）。尽管其他取代基的类似物早有报道，但这个大位阻分子却难以得到。2016年Garcia等人报道了通过ILAG定量合成这个分子，理论计算显示这个反应在热力学上是有利的，在溶液中难以进行不是由于位阻效应，而是溶剂化效应（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 12736-12740）。

▌机械化学的力能学

越来越多的证据表明，球磨对于溶液反应还具有能量上的优势。例如机械化学的Suzuki-Miyaura偶联反应或者对甲基苯胺的高锰酸钾氧化反应，都比常规或微波加热反应的能量效率要高几个数量级，这似乎看起来材料加工中所用球磨的高能量消耗不一致。但是，材料加工关注的是颗粒粉碎，需要克服很高的晶格能，而机械化学合成更多地依赖颗粒混合和表面活化，而不是将颗粒粉碎到纳米量级。

现在对机械化学中能量输入的理解和评价技术还处于起步阶段。McKissic等人研究Diels-Alder反应，估计球磨传递的最大能量在95 kJ mol^–1和112 kJ mol^–1之间（Green Chem., 2014, 16, 1628-1632），大概相当于溶液中90 °C反应。

▌展望

现代机械化学正迅速扩展到化学和材料科学的众多领域，将重心从合金化和无机材料转向催化、自组装以及分子结构合成等。尽管机械化学为众多化学转化提供了一个更清洁有效的方式，但该领域现在仍然处于起步阶段。现在，机械化学所面临的主要挑战不在于应用层面，它现在的表现已经很优秀，在合成上与传统液相或者材料化学相当，甚至能完成其不可能完成的任务。眼下真正的挑战是机理层面，即深入本质的彻底研究。要达到这个目标，需要开发新的专业设备、精确的理论模型和广泛的系统研究，并与机械化学反应环境的通用、定量模型相整合。毫无疑问，无论是反应机理研究，还是反应设备及技术的开发，机械化学未来会涌现更多让人吃惊的进步。

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Mechanochemistry: A Force of Synthesis

ACS Cent. Sci., 2017, DOI: 10.1021/acscentsci.6b00277

导师介绍

Tomislav Friščić副教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/4607

X-MOL催化领域学术讨论QQ群（210645329）