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Nature子刊连登两篇论文，纳米抗癌疗法将迎来“铁器时代”？
在所有哺乳细胞中，铁是细胞生长与分化过程中不可缺少的元素。但因为铁能催化形成活性氧族（reactive oxygen species，ROS），所以它在细胞内的含量必须严格控制。在快速增殖的癌细胞内，铁的含量会比正常细胞多，这也使得癌细胞对活性氧族压力（stress）更为敏感。然而，是否能通过增加铁的含量并使细胞内活性氧族增多的方法来治疗癌症，目前还是未知数。近日，Nature Nanotechnology在同一天连登两篇文章，证实两种通过美国食品药品监督管理局（FDA）认证的纳米粒子能通过增加细胞内铁含量和活性氧族来选择性的杀死癌细胞，这预示着癌症治疗或将迎来“铁器时代（iron age）”。
在第一篇报道中，来自于世界历史最悠久的、规模最大的私立癌症中心——斯隆凯特琳癌症研究所（Sloan Kettering Institute for Cancer Research）的Michael Overholtzer教授和Michelle Bradbury教授等人发现，利用靶向肽修饰的聚乙烯醇包裹的超小二氧化硅纳米粒子（直径小于10 nm），能够使处于“饥饿”状态的癌细胞产生铁死亡（ferroptosis），进而杀死癌细胞。（Ultrasmall nanoparticles induce ferroptosis in nutrient-deprived cancer cells and suppress tumor growth. Nat. Nanotech., 2016, DOI: 10.1038/NNANO.2016.164）。
Michael Overholtzer教授（左）和Michelle Bradbury教授（右）。图片来源：MSKCC
研究人员发现，二氧化硅纳米粒子不会对正常状态下的癌细胞产生细胞毒性，只会对处于“饥饿”状态（即培养基中不含有氨基酸）的癌细胞产生毒性。进一步研究表明，纳米粒子诱导的细胞死亡途径并不是常见的凋亡形式，而是铁死亡的形式。铁死亡是一种近年来才发现的铁依赖的程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）方式（Cell, 2012, 149, 1060-1072, DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.042），其标志为细胞质和脂质活性氧族增多、线粒体变小及线粒体膜密度变大。接着，研究人员发现采用Liproxstatin-1（一种铁死亡的抑制剂）能阻止纳米粒子杀死小鼠癌症模型中的癌细胞。最后，研究人员对此机理做出了两种假设：一是二氧化硅纳米粒子能够装载铁离子，并将其运输到癌细胞内，进而直接增加脂质活性氧族。另外一种可能是纳米粒子载入的铁离子导致细胞内抑制铁死亡的酶失活。
通过调节铁含量使癌细胞以铁死亡的方式死亡。图片来源：Nat. Nanotech.
在第二篇报道中，来自于斯坦福大学的Heike E. Daldrup-Link教授及其团队发现，利用ferumoxytol（一种氧化铁纳米粒子）可以调节细胞内铁含量，并使巨噬细胞向M1型分化，产生活性氧族及炎症因子，从而引发细胞通过凋亡途径死亡。（Iron oxide nanoparticles inhibit tumour growth by inducing pro-inflammatory macrophage polarization in tumour tissues. Nat. Nanotech., 2016, DOI: 10.1038/NNANO.2016.168）。
Daldrup-Link教授。图片来源：Stanford University
研究人员所采用的ferumoxytol，经FDA批准用于治疗慢性肾脏疾病导致的缺铁性贫血，还可以用作肝脏、脾脏、淋巴等器官的磁成像增强剂。研究结果表明，通过注射ferumoxytol，可以有效地抑制早期乳腺癌细胞的生长以及肺癌细胞向肝和肺的转移。研究人员进一步研究了肿瘤杀伤的机制：纳米粒子作用于肿瘤相关的巨噬细胞（tumor-associated macrophages），使其向M1型分化，而M1型的巨噬细胞能够产生一系列炎症因子及活性氧族，进而激活caspase-3的活性，最终导致细胞以凋亡（apoptosis）形式死亡。
通过调节铁含量引发巨噬细胞调节的免疫治疗。图片来源：Nat. Nanotech.
斯坦福大学的Amy Tarangelo教授和Scott Dixon教授对此评论道，“这两篇报道不仅向人们展示了通过调节铁含量来治疗肿瘤的新方式，而且激励科学家们‘旧药新用’，为无药可医的疾病找到新的突破口，实现药物的再次利用价值，从而在控制医疗成本的同时拯救患者的生命。”
1. https://www.nature.com/articles/nnano.2016.168
2. https://www.nature.com/articles/nnano.2016.164
3. https://www.nature.com/articles/nnano.2016.199
（本文由冰供稿）