北京师范大学崔孟超教授课题组近年来工作进展

崔孟超博士简介

崔孟超，北京师范大学化学学院副教授、博士生导师，放射性药物教育部重点实验室副主任；2011年于北京师范大学取得博士学位，师从刘伯里院士；2009年至2011年在日本京都大学药学研究科博士联合培养，2011年8月起就职于北京师范大学。崔孟超主要从事阿尔兹海默病（AD）早期诊断分子探针（荧光及放射性核素标记）的研究与开发，在相关领域发表SCI论文60余篇，包括以第一或通讯作者发表在J. Am. Chem. Soc.、Chem. Commun.、J. Med. Chem. 等杂志；获授权发明专利4项，2012年北京市优秀博士论文奖，2014年获核医学领域重要奖项——肖伦青年科技奖。

崔孟超课题组

下面简要介绍该课题组近年来取得的成果：

（一）用于PET、SPECT显像的Aβ斑块显像剂

脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块是AD重要的生化标志物，开发与Aβ斑块具有高亲和性和选择性的分子探针，通过核医学影像技术可以无创伤地从分子水平早期诊断AD。目前FDA批准的¹⁸F标记显像剂在脑白质中均表现出较高的非特异结合，脑清除速率慢、显像灵敏度低，严重影响临床医生诊断的准确性。另外，^99mTc标记显像剂还未取得突破性进展，主要是由于引入金属螯合基团后，分子量大大增加，生物相容性变差，不但使分子难以透过血脑屏障（BBB），而且对亲和力影响很大。

崔孟超课题组设计、制备并评价了大量¹⁸F和^99mTc标记的Aβ斑块显像剂。

图1. (S)-[¹⁸F]28和[^99mTc]BP-P2-2-BAT的化学结构

其中，侧链含有手性羟基的显像剂(S)-[¹⁸F]28脂溶性较低，在小鼠脑部的清除率高达27.8，远优于[¹⁸F]AV-45。猕猴脑部PET/CT显像也证实了这一结论，且脑白质非特异摄取明显降低，临床应用潜力巨大（图2）。目前他们正与有关医院就此开展临床前合作研究，有望近期获得AD病人及健康人PET的显像结果。

图2. (S)-[¹⁸F]28和[¹⁸F]AV-45在猕猴脑部的动态PET/CT对比显像结果。图片来源：Mol. Pharmaceutics, 2016, 13, 3852

此外，锝99m标记的显像剂[^99mTc]BP-P2-2-BAT各项性质最优，且实现了药盒化标记。该显像剂可有效穿过猴脑BBB，初始摄取达到2.6% ID（图3）。目前该显像剂通过了解放军总医院伦理委员会的批准，进入人体研究阶段。如图4所示，[^99mTc]BP-P2-2-BAT可以有效穿过健康人的BBB，在大脑皮质中广泛分布并快速从脑部清除。AD患者SPECT/CT显像及数据分析正在进行中（J. Med. Chem., 2018, 61, 1330）。

图3. [^99mTc]BP-P2-2-BAT在猕猴脑部及全身的SPECT/CT显像结果。图片来源：J. Med. Chem., 2018, 61, 1330

图4. [^99mTc]BP-P2-2-BAT在健康人脑部及全身的SPECT/CT显像结果

该研究方向的其他相关文章和报道包括：J. Med. Chem., 2012, 55, 928；J. Med. Chem., 2013, 56, 471；Bioconjugate Chem., 2016, 27, 2493；Mol. Pharmaceutics, 2015, 12, 2937等。

（二）近红外Aβ斑块荧光探针

除了放射性核素标记探针，崔孟超课题组也在近红外荧光探针研究方面进行了深入探索。光学成像具有非辐射损伤、操作简便、测量快速、费用低廉等优点，在Aβ斑块检测及治疗药物评价方面具有重要意义。

该课题组设计、制备并评价了大量基于D-π-A结构的近红外Aβ斑块探针（图5），可以简单地通过调节共轭双键长度来调节探针的光学性质以及生物性质。所设计的探针结构简洁新颖，合成与纯化十分简单。其中化合物DANIR-2c与Aβ蛋白的亲和力很高，可有效透过小鼠BBB且脑清除快，能够在活体荧光成像中明显区分AD小鼠与正常小鼠，与已报道的其他分子探针相比具有明显优势。该成果发表在J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 3388）上。

图5. DANIR-2c及DANIR-3b的化学结构

此外，该课题组系统全面地研究了D-π-A类近红外Aβ斑块分子探针的光学性质以及生物性质与共轭π桥之间的关系，取得了系列成果，其中探针DANIR-3b对Aβ斑块具有极高的灵敏度（浓度可低至100 nM，本底信号很低，能够识别多种不同形态的Aβ斑块），染色速度快（1分钟完成），可用于活体成像，远优于目前广泛使用的刚果红（CR）和硫黄素-T/S（Th-T/S）等。几种探针已进入百灵威公司产品目录（产品编号：2669865、2669866、2669867），实现了产品化。

图6. DANIR-3b/c的晶体结构、与Aβ相互作用、染色及活体成像结果。图片来源：J. Med. Chem., 2015, 58, 6972

该研究方向的其他相关文章包括：Anal. Chem., 2018, 90, 8576；Anal. Chem., 2017, 89, 9432；Anal. Chem., 2016, 88, 1944；Chem. Commun., 2018, 54, 8717；Chem. Commun., 2016, 52, 12745；Chem. Commun., 2015, 51, 11665；Chem. Commun., 2014, 50, 11875；Chem. Commun., 2016, 52, 12745和Anal. Chem., 2017, 89, 9432。

（三）柔性Aβ斑块分子探针

在过往的研究中，大部分Aβ斑块分子探针都是从染料CR和Th-T衍生而来的，通过结构分析不难发现，无论是CR、Th-T还是植物色素类衍生物，尽管它们的骨架结构不尽相同，但都具有平面共轭刚性结构，这也是目前公认的小分子能够与Aβ斑块保持高亲和力的必要条件。

崔孟超课题组突破Aβ斑块分子探针必须具有平面共轭刚性结构的传统认知，创造性地设计了一类柔性二苯基苄基醚化合物（图7），该类柔性探针的分子自由度大，在结合过程中能够与Aβ蛋白互相诱导、匹配，以最适合的构型与之结合，可达到更好的选择性与更高的亲和力。该课题组制备了一系列此类探针，并进行了¹²⁵I标记。结果表明，它们能够与Aβ斑块特异性结合并表现出优良的生物性质，值得深入研究。初步的定量构效关系模型和分子对接实验揭示了此类柔性探针与Aβ蛋白的作用机制，这也是首次报道的柔性Aβ斑块分子探针，由此对传统认知提出了挑战，为新一代探针研究奠定了基础。

图7. 柔性二苯基苄基醚类Aβ探针、分子对接及AD人脑切片放射自显影结果。图片来源：J. Med. Chem., 2014, 57, 6030

该研究方向的其他相关文章包括Eur. J. Med. Chem., 2015, 104, 86；Sci. Rep., 2015, 5, 12084；ACS Chem. Neurosci., 2016, 7, 1275。

以上内容为崔孟超博士课题组近年来具有代表性的工作成果，欢迎发送邮件至cmc@bnu.edu.cn进一步讨论。此外，该课题组欢迎有志于科研，并对其研究方向感兴趣的同学联系报考硕士和博士。

崔孟超

http://www.x-mol.com/university/faculty/8987

实验室信息可参考

https://mp.weixin.qq.com/s/Q2xvym9T-6H4WeLOD8oTdQ