延长纳米颗粒血液循环的新机制

纳米颗粒在载药治疗、荧光标记和靶向药物运输等领域的应用，很大程度上受限于它们抗免疫清除的能力和在血液中的循环时间。以往相关的研究，主要集中于减少免疫系统中的巨噬细胞对纳米颗粒的清除，从而达到使纳米颗粒长时间在血液中循环的目的。近日，德雷克塞尔大学材料科学与工程系的成昊（点击查看介绍）课题组在ACS Nano 上发表了文章，发现通过表面接枝动态聚乙二醇高分子层可以有效减少肝脏血管内皮细胞对纳米颗粒的吞噬和清除，极大地增强该种纳米颗粒在血液中的循环时间。

图1. 具有动态外层结构的聚乙二醇高分子在纳米颗粒的表面可以有效延长纳米颗粒的血液循环时间。出乎意料的是这样的长循环是通过降低肝脏血管内皮细胞对纳米颗粒的清除来实现的。这样一个全新的机理有别于以往基于巨噬细胞所建立的机制。

研究者通过在纳米颗粒表面设计具有动态外层结构的双层聚乙二醇高分子链，提出了有别于以往传统研究的延长纳米颗粒循环时间的机制。文章指出在传统的聚乙二醇修饰的纳米颗粒表面如果再接枝上第二层聚乙二醇高分子链，并且该层高分子链的密度在低于或接近“蘑菇状”向“刷状”过渡的转变区间时，动态的纳米颗粒表面结构能极大地延长它们在血液中的循环时间。这是由于该种动态表面可以有效减少除了肝脏巨噬细胞之外的细胞，特别是血管内皮细胞对纳米颗粒的清除。同时，该项研究也发现动态的外层聚乙二醇高分子层减弱了蛋白质在纳米颗粒表面的吸附亲和力，却并没有减少总的蛋白质表面吸附量。动态外表面的这种增长纳米颗粒血液循环的功效随着第二层高分子链段的密度的增大而逐渐消失。因此，该研究表明纳米颗粒的动态表面形态是决定它们在血液循环中的命运的重要因素。该研究也进一步发掘了纳米颗粒在肝脏中被免疫细胞清除的机理，同时提供了一种简单又有效的延长纳米颗粒血液循环时间的方法。

图2. 包埋在纳米颗粒聚乙二醇高分子层中的透明质酸酶可以有效增强纳米颗粒在肿瘤中的扩散。有效的扩散会进一步增强纳米颗粒在肿瘤中的聚集。

该课题组此前还在Nano Letters上发表了关于在纳米颗粒上修饰透明质酸酶以增强纳米颗粒在肿瘤中扩散的文章（Nano Lett., 2016, 16, 3268）。肿瘤中致密的细胞外基质严重影响纳米颗粒和其它药物的扩散，进而影响治疗效果。在纳米颗粒表面修饰细胞外基质降解酶的办法很多年前就被提出，但一直不能在动物肿瘤模型中显示出效果。这主要是因为在纳米颗粒最外层修饰这些酶有可能会降低纳米颗粒在血液中的循环时间，裸露在外的酶也会逐渐失去活性。该课题组通过把酶部分包埋在纳米颗粒表面的聚乙二醇高分子层中有效的解决了这些问题。部分包埋的酶依然保持很高的活性，但不会影响纳米颗粒的血液循环间。当时意外的发现这样双层的聚乙二醇结构可以极大的延长纳米颗粒的循环时间。在经过更加细致的研究后，其中的机理终于在这篇ACS Nano 的文章中被揭示出来。

该论文作者为：Hao Zhou, Zhiyuan Fan, Peter Y. Li, Junjie Deng, Dimitrios C. Arhontoulis, Christopher Y. Li, Wilbur B. Bowne, and Hao Cheng

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Dense and Dynamic Polyethylene Glycol Shells Cloak Nanoparticles from Uptake by Liver Endothelial Cells for Long Blood Circulation

ACS Nano, 2018, DOI: 10.1021/acsnano.8b04947

导师介绍

成昊

http://www.x-mol.com/university/faculty/49855