内蒙古大学刘志亮教授近年来工作进展概览

刘志亮教授简介

刘志亮，内蒙古大学教授、博士生导师，2002年博士毕业于南开大学，随后在中国科学院化学研究所及荷兰莱顿大学（Leiden University）从事博士后研究，2006年1月起受聘为内蒙古大学教授；自治区“321人才”一层次人选、自治区“草原英才”入选者；主要从事功能配位聚合物的设计、合成及化学传感、药物控释、催化、发光等性能的研究；出版学术著作1部、著作章节2章；在国际专业期刊发表SCI论文100余篇，论文引用2000余次。

本文选取刘志亮教授课题组近五年来在药物控释及生物成像领域的相关研究工作进行简要介绍。

金属有机框架（Metal-organic frameworks, MOFs）具有可调节的晶格孔径大小，可用于负载特定结构的客体分子。一些特定的MOFs具有生物可降解性，生物毒性较小。因此，将MOFs应用于药物递送得到科研工作者的广泛关注。尽管人们合成了多种MOFs用于药物递送，但大部分MOFs载药量低、缺乏靶向性、功能单一、颗粒尺寸不可控制，由此制约着MOFs的临床应用。因此，可控合成特定粒径大小的多功能MOFs至关重要。刘志亮教授课题组近年来致力于多功能MOFs的合成，并将其应用于药物靶向控制释放及多模态生物成像，取得了一些有意义的研究结果。

（1）超稳定性UIO-66-NH₂ 基多功能药物载体

该课题组于2018年发表在Nanoscale（Nanoscale, 2018, 10, 6205）的工作利用UIO-66-NH₂作为药物载体，后修饰靶向试剂和荧光试剂得到的多功能药物载体具有靶向识别癌细胞、细胞内荧光成像及活体荧光成像的能力。此外，在负载抗癌药物后，该多功能药物载体具有明显的活体抑癌作用。

图1.（A）（B）UIO-66-NH₂的结构示意图；（C）UIO-66-NH₂-FA-5-FAM/5-FU的合成示意图；（D）UIO-66-NH₂-FA-5-FAM/5-FU靶向癌细胞的示意图。

UIO-66-NH₂-FA-5-FAM/5-FU具有理想的药物缓释行为，其药物释放时间长达25小时。5-FU的靶向释放对癌细胞MGC-803产生明显的生长抑制作用。此外，活体实验表明，UIO-66-NH₂-FA-5-FAM/5-FU具有明显的活体抑癌效果。

图2.（a）UIO-66-NH₂（A）、UIO-66-NH₂-FA-5-FAM/5-FU（B）和5-FU（C）对HL-7702细胞的生物毒性图；（b）UIO-66-NH₂（A）、UIO-66-NH₂-FA-5-FAM/5-FU（B）和5-FU（C）对HepG-2细胞的生物毒性图；（c）离体癌组织的光学成像；（d）癌症组织的生长曲线；（e）UIO-66-NH₂-FA-5-FAM/5-FU的药物释放曲线；（f）UIO-66-NH₂-FA-5-FAM/5-FU的PXRD成像（A）和药物释放完成后UIO-66-NH₂-FA-5-FAM/5-FU的PXRD成像（B）。

（2）Fe-MIL-53-NH₂基多功能药物载体

该课题组选用Fe-MIL-53-NH₂作为药物载体和核磁共振成像单元、5-FAM作为荧光单元、FA作为靶向单元、5-FU作为抗癌药物，构建了Fe-MIL-53-NH₂-FA-5-FAM/5-FU多功能药物控释体系，并实现了在活体内的应用。实验结果表明，合成的药物载体不仅具有靶向识别癌细胞的能力、细胞内荧光成像的能力和pH可控的药物释放行为，而且可以在活体内核磁共振成像。论文发表后立即受到同行的广泛关注，成为ESI 1%高被引论文（ACS Appl. Mater. Inter., 2017, 9, 3455）。

图3.（A）Fe-MIL-53-NH₂-FA-5-FAM/5-FU在MGC-803胃癌细胞中的成像；（B）Fe-MIL-53-NH₂-5-FAM/5-FU在MGC-803胃癌细胞中的成像；（C）Fe-MIL-53-NH₂-FA-5-FAM/5-FU在HASMC平滑肌细胞中的成像。

图4.（A）未注射Fe-MIL-53-NH₂-FA-5-FAM/5-FU的裸鼠癌组织核磁共振成像；（B）注射Fe-MIL-53-NH₂-FA-5-FAM/5-FU后的裸鼠癌组织核磁共振成像。

图5.（A）Fe-MIL-53-NH₂-FA-5-FAM/5-FU在pH为7.4的磷酸缓冲液中的药物释放曲线；（B）Fe-MIL-53-NH₂-FA-5-FAM/5-FU在pH为5的磷酸缓冲液中的药物释放曲线。

（3）Fe-MOFs/Eu-MOFs的多功能药物载体

该课题组利用Eu³⁺和1,3,5-苯三甲酸构建的Eu-MOFs作为荧光成像试剂和药物载体、Fe³⁺和1,3,5-苯三甲酸构建的Fe-MOFs作为核磁共振成像试剂，通过简单的原位生长法首次合成了MOFs/MOFs异质结构，用于荧光-核磁共振成像和药物释放。合成的复合物不但可以发射出强烈的红色荧光用于细胞内成像和生物组织成像，而且具有核磁共振成像能力。此外，Eu-MOFs/Fe-MOFs复合物可以负载抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU），并表现出理想的药物释放行为。5-FU的释放对癌细胞MGC-803产生了明显的生长抑制作用（Dalton Trans., 2017, 46, 13686）。

图6. Fe-MOFs/Eu-MOFs的合成及生物成像性能。