如果文献像连续剧，你愿意追吗？

有人说过：世界上总会有一个人，值得你等；也总会有一部剧，值得你追。从开播便万众瞩目的83版《射雕英雄传》，到后来的《东京爱情故事》、《老友记》、《大长今》、《神探夏洛克》、《权力的游戏》……哪一部剧里有你的青春回忆呢？

据说一个宿舍里，追英剧的鄙视追美剧的，追美剧的鄙视追日剧韩剧的，追日剧韩剧的鄙视追港台剧的，追港台剧的鄙视追国产剧的……本君今天要聊的可不是“追剧鄙视链”，而是像追剧一样追文献。遥想当年，还不曾油腻的本君聆听某大牛的讲座，大牛谈到当年他在美国念博士，做博后的时候每周都刷新CNS的最新文献，追文献就跟追剧一样一样。说起追文献，坊间似乎也流传着一个鄙视链：CNS > 一区 > 二区 >> 不看文献的。

今天，本君要给大家介绍的这篇文献真真是之前文章的续集，来自辉瑞制药（Pfizer）的研究人员。他们曾在2016年报道了一个以AMPK为靶点的β亚基选择性激动剂PF-06409577（1），该化合物可以治疗模型动物的糖尿病肾病（J. Med. Chem., 2016, 59, 8068−8081，点击阅读详细）。这次，他们在该工作的基础上对该化合物进行了深入的结构优化。下面这个图能很好的概括他们这次的工作。

图片来源：J. Med. Chem.

故事的起点是他们2016年文章报道的化合物PF-06409577（1），这个化合物能选择性激活AMPK，对糖尿病肾病动物模型效果显著。既然是治疗糖尿病肾病的，那么这类药物在肾脏中的清除速率自然是越小越好。辉瑞的研究人员对化合物1的清除速率并不满意，希望通过结构优化降低清除速率，当然药效还要保证。研究人员首先对化合物1的代谢行为进行了研究，发现葡萄糖醛酸化是化合物1的主要代谢形式。为了降低化合物1的血浆清除速率（CL_P），研究者希望通过减少葡萄糖醛酸化过程和降低肾脏对原型化合物的排泄来实现；为了降低肾脏清除速率（CL_renal），研究人员希望降低化合物主动排泄以及提高被动渗透率（Passive permeability，P_app）达到增加被动重吸收的效果。这里还有另一个重要的知识点，作者引用文献提到了CL_renal和大鼠OAT3（或人OAT3）转运子活性具有相关性。厌烦看字的同学可以看本君随手画的这个图。

这样来看，整个化合物的评价体系已经非常明确。后面的化合物设计与探索修正过程大家看起来就清楚很多了。大致的过程就是先从前期化合物1的构效关系和共晶结果基础上设计了化合物2-4，得到了CL_int显著降低的化合物4，但是4的AMPK激动活性，logD和P_app比化合物1均有所下降。为了进一步平衡药效、理化性质和清除速率，作者对吲哚环5位取代基进行了结构优化，从中发现了比较理想的化合物10和14。

图片来源：J. Med. Chem.

化合物10和14在上述体外代谢评价中脱颖而出。随后作者又对其体内药代动力学行为进行了研究。结果显示，这两个化合物在大鼠和食蟹猴体内的各药代参数均优于化合物1。

图片来源：J. Med. Chem.

主要的知识点本君都给大家拎出来了，对降低化合物清除率有需求的同学一定要精读原文，里面还有一些作者的分析和讨论值得借鉴。全文最后，作者以化合物1、10和14在糖尿病肾病大鼠（ZSF-1大鼠）体内AMPK激动作用作为一个简单指标评价其体内药效。本君相信，按照以往经验这俩化合物的临床前药理实验肯定已经深入开展了，过个一年半载或许就能见到相关文章了。

图片来源：J. Med. Chem.

既然咱们一开始说的是追文献，本君最后就以一张图的形式给大家回溯一下这个化合物的研发历程吧。希望真心从事科研的同学们养成追剧一般追文献的好习惯。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Optimization of Metabolic and Renal Clearance in a Series of Indole Acid Direct Activators of 5'-Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK)

J. Med. Chem., 2018, 61, 2372-2383, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01641

PF-06409577的发现原文链接：

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00866

PF-06409577的详细药理活性原文链接：

http://jpet.aspetjournals.org/content/361/2/303.long

（本文由乐只君子供稿）