中南民族大学在有机小分子结构测定方法上取得进展

结构测定是分子科学研究的基础问题，近半个世纪以来一直为研究热点，并不断取得突破。分子空间结构表征的三大利器分别为单晶衍射（X-ray）、电镜（EM）、核磁共振（NMR）。近年来，晶体海绵法（crystalline sponge method）、冷冻电镜（Cryo-EM），有机小分子测定的扫描隧道显微镜（STM）和高分辨原子力显微镜（AFM）等瓶颈技术相继举得突破。

而NMR作为有机分子结构测定常用的方法，其在构象分析方面是单晶衍射与电镜所无法比拟的。残留偶极耦合（Residual dipolar coupling, RDC）蕴藏着丰富的立体结构信息，反映溶液NMR所无法检测的长程和全局空间关系，实现“分子空间结构成像”，可用于分子的构成、构型、构象等立体化学研究，在生物大分子测定中已成为日常方法。但在有机小分子体系中，由于样品极性范围宽，性质多样，信号易受定向介质干扰等，长期以来面临的关键难题是缺乏有效定向介质，不易实现检测，严重限制了其广泛应用。

在国家自然科学基金面上项目和中德中心国际合作项目的资助下（项目资助号：21572164和GZ1289），中南民族大学药学院雷新响教授（点击查看介绍）课题组在与阿尔茨海默症相关的β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）聚集效应的启发下，利用其核心片段多肽KVLFF的聚集功能，衍生化获得了与甲醇形成溶致液晶的AAKLVFF多肽，可应用于核磁共振残留偶极耦合的测定。通过以青蒿素药物（蒿甲醚）、植物激素赤霉素（GA3）、抗肿瘤药物银杏内酯 B、巨大戟醇（Ingenol）、放线菌素D等分子为例子演示，印证了其测定RDC的准确性，可用于中等极性天然药物及有机分子的三维结构测定。该介质为首例甲醇体系的定向液晶，具有如下特点：（1）液晶的形成临界浓度低（0.5 %）、粘度低、流动性好、易匀场、定向角度可控、测定RDC值准确；（2）多肽的自组装降低了背景信号；（3）制备简易，可保持长时间的稳定；（4）可大批量生产且价格低廉。这为非核磁共振专业人员应用常规化的RDC技术测定复杂天然药物的分子结构提供了便捷方式。

图1. 多肽分子及待测分子的结构图

图2. 蒿甲醚药物的各向同性和各向异性局部CLIP HSQC二维图

相关工作近期发表在著名国际期刊《德国应用化学》上（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12857 –12861）。16级研究生邱峰、14级本科生白利文同学和王文宣博士后参与了相关工作，德国莱布尼茨分子药理研究所、东北农业大学、温州大学等单位提供了部分样品及晶体结构数据及构象计算。

该论文作者为：Xinxiang Lei,* Feng Qiu, Han Sun, Liwen Bai, Wen-Xuan Wang, Wensheng Xiang, and Hongping Xiao

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A Self-Assembled Oligopeptide as a Versatile NMR Alignment Medium for the Measurement of Residual Dipolar Couplings in Methanol

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12857-12861, DOI: 10.1002/anie.201705123

关于NMR：介于固体和液体之间的“半固半液”NMR中所能检测到的各向异性参数除RDC外，还包括化学位移各向异性（Residual chemical shift anisotropy, RCSA）、化学四极耦合( Residual quadrupolar coupling, RQC）等，同样反映分子的空间结构信息，不仅在学术界引起关注，同样也引起工业界的兴趣。近期，美国默克Gary E. Martin研究员以各向异性参数确定复杂分子的精确结构为题在Science上发表解析修正若干天然产物及有机分子结构（Science, 2017, DOI: 10.1126/science.aam5349），预示着核磁共振各向异性参数将在有机化学、天然产物、化学制药界中广泛应用，但尚处于“婴儿期”，其检测和阐释有待进一步建立与完善，其价值和应用有待挖掘与拓展。

作者简介：雷新响教授课题组长期从事NMR方法在有机化学和天然药物的结构分析研究工作，有关RDC新方法部分研究结果已发表在Chem. Eur. J. (2017, 23, 7653 – 7656), Magn. Reson. Chem. (2017, 55, 297- 303), Angew. Chem. Int. Ed. (2016, 55, 3690-3693) , J. Am. Chem. Soc. (2014, 136: 11280-11283)上，并受《中国科学•化学》邀请撰写专题综述（2017, 47, 1401-1423）。目前，课题组正继续完善、拓展和丰富RDC在天然药物及有机分子测定新方法和应用研究，并深入发展RQC与RCSA测定方法，解决其它方法难于测定同位素手性等问题。欢迎天然产物化学、有机化学或核磁共振及其结构生物学专业的博士加盟，携手推动和推广核磁共振各向异性参数的应用。现以师资博士后招聘1名工作人员，年薪25万起，另加业绩奖金，符合要求者请直接联系雷新响教授。

http://www.x-mol.com/university/faculty/48466