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中南民族大学在有机小分子结构测定方法上取得进展

结构测定是分子科学研究的基础问题,近半个世纪以来一直为研究热点,并不断取得突破。分子空间结构表征的三大利器分别为单晶衍射(X-ray)、电镜(EM)、核磁共振(NMR)。近年来,晶体海绵法(crystalline sponge method)、冷冻电镜(Cryo-EM),有机小分子测定的扫描隧道显微镜(STM)和高分辨原子力显微镜(AFM)等瓶颈技术相继举得突破。


而NMR作为有机分子结构测定常用的方法,其在构象分析方面是单晶衍射与电镜所无法比拟的。残留偶极耦合(Residual dipolar coupling, RDC)蕴藏着丰富的立体结构信息,反映溶液NMR所无法检测的长程和全局空间关系,实现“分子空间结构成像”,可用于分子的构成、构型、构象等立体化学研究,在生物大分子测定中已成为日常方法。但在有机小分子体系中,由于样品极性范围宽,性质多样,信号易受定向介质干扰等,长期以来面临的关键难题是缺乏有效定向介质,不易实现检测,严重限制了其广泛应用。


在国家自然科学基金面上项目和中德中心国际合作项目的资助下(项目资助号:21572164和GZ1289),中南民族大学药学院雷新响教授(点击查看介绍)课题组在与阿尔茨海默症相关的β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)聚集效应的启发下,利用其核心片段多肽KVLFF的聚集功能,衍生化获得了与甲醇形成溶致液晶的AAKLVFF多肽,可应用于核磁共振残留偶极耦合的测定。通过以青蒿素药物(蒿甲醚)、植物激素赤霉素(GA3)、抗肿瘤药物银杏内酯 B、巨大戟醇(Ingenol)、放线菌素D等分子为例子演示,印证了其测定RDC的准确性,可用于中等极性天然药物及有机分子的三维结构测定。该介质为首例甲醇体系的定向液晶,具有如下特点:(1)液晶的形成临界浓度低(0.5 %)、粘度低、流动性好、易匀场、定向角度可控、测定RDC值准确;(2)多肽的自组装降低了背景信号;(3)制备简易,可保持长时间的稳定;(4)可大批量生产且价格低廉。这为非核磁共振专业人员应用常规化的RDC技术测定复杂天然药物的分子结构提供了便捷方式。

图1. 多肽分子及待测分子的结构图


图2. 蒿甲醚药物的各向同性和各向异性局部CLIP HSQC二维图


相关工作近期发表在著名国际期刊《德国应用化学》上(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12857 –12861)。16级研究生邱峰、14级本科生白利文同学和王文宣博士后参与了相关工作,德国莱布尼茨分子药理研究所、东北农业大学、温州大学等单位提供了部分样品及晶体结构数据及构象计算。


该论文作者为:Xinxiang Lei,* Feng Qiu, Han Sun, Liwen Bai, Wen-Xuan Wang, Wensheng Xiang, and Hongping Xiao

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A Self-Assembled Oligopeptide as a Versatile NMR Alignment Medium for the Measurement of Residual Dipolar Couplings in Methanol

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12857-12861, DOI: 10.1002/anie.201705123


关于NMR:介于固体和液体之间的“半固半液”NMR中所能检测到的各向异性参数除RDC外,还包括化学位移各向异性(Residual chemical shift anisotropy, RCSA)、化学四极耦合( Residual quadrupolar coupling, RQC)等,同样反映分子的空间结构信息,不仅在学术界引起关注,同样也引起工业界的兴趣。近期,美国默克Gary E. Martin研究员以各向异性参数确定复杂分子的精确结构为题在Science上发表解析修正若干天然产物及有机分子结构(Science, 2017, DOI: 10.1126/science.aam5349),预示着核磁共振各向异性参数将在有机化学、天然产物、化学制药界中广泛应用,但尚处于“婴儿期”,其检测和阐释有待进一步建立与完善,其价值和应用有待挖掘与拓展。


作者简介:雷新响教授课题组长期从事NMR方法在有机化学和天然药物的结构分析研究工作,有关RDC新方法部分研究结果已发表在Chem. Eur. J. (2017, 23, 7653 – 7656), Magn. Reson. Chem. (2017, 55, 297- 303), Angew. Chem. Int. Ed. (2016, 55, 3690-3693) , J. Am. Chem. Soc. (2014, 136: 11280-11283)上,并受《中国科学•化学》邀请撰写专题综述(2017, 47, 1401-1423)。目前,课题组正继续完善、拓展和丰富RDC在天然药物及有机分子测定新方法和应用研究,并深入发展RQC与RCSA测定方法,解决其它方法难于测定同位素手性等问题。欢迎天然产物化学、有机化学或核磁共振及其结构生物学专业的博士加盟,携手推动和推广核磁共振各向异性参数的应用。现以师资博士后招聘1名工作人员,年薪25万起,另加业绩奖金,符合要求者请直接联系雷新响教授。


http://www.x-mol.com/university/faculty/48466


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