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俗话说是药三分毒，治病的良药往往也有着致病的副作用，比如说腹痛、呕吐这样常见的胃肠道症状。在使用抗生素的过程中，因为肠道微生物也会同致病菌一样被影响，所以胃肠道副作用十分常见。那你有没有想过，不以抗菌为目的的药物，竟然也会影响肠道微生物呢？！

今天的《自然》杂志给我们带来了一项新研究，来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）。研究者们分析了市面上常见的近1200种药物与40种代表性肠道菌株的相互作用，发现24%明确以人类细胞为靶点的药物，竟然也能够显著抑制肠道微生物的生长[1]！而且进一步研究显示，微生物对非抗生素药物的耐药型，居然与抗生素药物耐药机制具有重叠部分，这意味着其他药物的使用可能也会加剧抗生素耐药的严峻性！

我们再多想一步。近来有研究显示，二甲双胍的降糖机制与对肠道微生物的调控有关[2]，以此类推，是不是有更多的药物其实是先给肠道菌吃了呢？细思极恐啊，这身体到底谁说了算？？

说到这个肠道微生物，真是越研究越觉得瑟瑟发抖，近来的研究结果显示，如糖尿病药物[2]、质子泵抑制剂[3,4]、非甾体抗炎药[5]、非典型抗精神病[6]这些重磅药物，看似与肠道关系不大，竟然都会对肠道菌组成产生影响。队列研究结果也证实，药物对肠道菌群的影响是更加广泛的[7]。

为了搞清楚更多药物与肠道菌的相互作用，EMBL的研究者们决定搞个大事。他们选取了市面上常见的1197种药物，这些药物都经过FDA的批准，1097种用于治疗人类疾病，其中四分之三（835种）是明确以人类细胞内分子作为作用靶点的。剩下的药物包括144种抗生素、12种防腐剂，还有88种抗真菌、病毒和寄生虫的药物。

研究者选取了40株具有代表性的肠道菌株，包含了21属38种，其中还含有四种艰难梭菌这样的典型病原菌。这些菌的中位相对丰度会占到健康人肠道菌丰度的78%。这些菌被小心培养在特殊的厌氧培养基中，用来在体外模拟肠道内的环境。

研究者利用高通量药物筛选的方法检查了这近1200种药物的特殊作用。

在156种抗生素类药物（抗生素+防腐剂）中，不出所料，有78%都能够完美达成抑制菌群生长的任务。没那么活跃的药物则是受培养基条件影响的磺胺类、厌氧条件下发挥不出全部本事的氨基糖苷类和专门对付结核菌的药物。

令人惊讶的是，在非抗生素类药物中，有27%都能够至少对一种肠道菌的生长产生影响，更是有过半的抗真菌药有同样的结果。如果把目光收回到人类专用的药物，那么足足有24%（203种）非抗生素类药物能够影响肠道微生物！更别说有40种药物影响的菌株达到1种以上，其中14种药物从未被报道过具有抗菌活性！

这些意外具有抗菌性的药物包括质子泵抑制剂、钙通道阻滞剂、抗组胺药、止痛药和抗精神病药等五花八门的药物。部分药物的影响也得到了队列研究的验证。就拿抗精神病药举例，这类药物起效往往需要个几周，再联系一下肠脑轴，说不准它们还真是通过调控肠道微生物起作用的呢！

各类药物对40株肠道菌的作用

严谨的读者要问了，这些药物的实验剂量是多少啊？要是量大，放盐也能咸死菌啊。这个问题研究者也考虑了。在进行高通量筛选的时候，各类药物使用的剂量是统一的20μM，这个剂量是低于研究者估计出的药物在肠道内的生理浓度的。

一个现成的例子就是，我们前文提到过的能影响肠道菌的二甲双胍，就没有出现在研究者的筛选结果里！在用于治疗2型糖尿病时，二甲双胍的血浆浓度一般在10-40μM，但在小肠内的浓度却可以高达300倍！这和研究者估算出的1.5mM也是相符的。这也说明，在生理条件下，非抗生素类药物对肠道菌的影响，只会多、不会少！

而且研究中只涉及了40种菌株，现实肠道菌可能有成百上千种。这些非抗生素类药物对肠道菌的影响，应当比试验数据显示得更大。

随涉及菌株数量的上升，能够影响肠道菌的药物数量也增加

在分析各个菌株之间的差异时，研究者发现了一件有趣的事——那些对非抗生素类药物影响不敏感的菌株，往往对抗生素的耐药性也越高。于是研究者猜想，这两种耐药性之间，是不是有什么共通的机制呢？

为了证实这个假设，研究者首先研究了一种常见的耐药菌，大肠杆菌的一种特定菌株。这种菌株携带有名为tolC的抗生素抗性基因，可以表达一种蛋白质将抗生素泵出体外。实验结果显示，这种耐药的大肠杆菌面对抗生素和非抗生素都很坚挺，对照组的普通大肠杆菌就敏感得多了。

不同菌株对药物的敏感性

可见tolC大肠杆菌耐药性更强

在大肠杆菌基因组范围内进行表达测序，研究者发现，与对非抗生素药物耐药型相关的很多蛋白，都是已经被证实有关抗生素耐药型的蛋白。这说明，在两类药物之间，细菌耐药性的机制是存在重叠的。

这也就是说，使用非抗生素类药物，也可能会导致病原菌的耐药性。这是以前未知的耐药性来源。

这还是挺令人担忧的，毕竟抗生素耐药性这个事儿说起来好似不严重，其实已经是全球健康的最大问题之一。据估计，到2050年，每年将会有1000万人死于耐药性感染[8]。

不过这项研究也不是全然没有好消息。有不少非抗生素类药物显现出了独特的抗菌效果，这可能是开发新型抗生素的一个起点，而且这些被测试的药物均已通过FDA批准，想必在科研的路上也会走得更快更顺。

参考资料：

[1] https://www.nature.com/articles/nature25979

[2] Forslund, K. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 528, 262–266 (2015).

[3] Imhann, F. et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut 65,740–748 (2016).

[4]Jackson, M. A. et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 65, 749–756 (2016).

[5] Rogers, M. A. & Aronoff, D. M. The influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the gut microbiome. Clin. Microbiol. Infect. 22, 171–179 (2016).

[6] Flowers, S. A., Evans, S. J., Ward, K. M., McInnis, M. G. & Ellingrod, V. L. Interaction between atypical antipsychotics and the gut microbiome in a bipolar disease cohort. Pharmacotherapy 37, 261–267 (2017).

[7] Falony, G. et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science 352, 560–564 (2016).

[8]https://www.economist.com/news/science-and-technology/21738985-they-may-also-though-be-source-new-antibiotics-non-antibiotic-drugs-promote