Immunologically based clinical trials performed thus far have failed to cure type 1 diabetes (T1D), in part because these approaches were nonspecific. Because the disease is driven by autoreactive CD4 T cells, which destroy β cells, transplantation of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) has been recently offered as a therapy for T1D. Our transcriptomic profiling of HSPCs revealed that these cells are deficient in programmed death ligand 1 (PD-L1), an important immune checkpoint, in the T1D nonobese diabetic (NOD) mouse model. Notably, the immunoregulatory molecule PD-L1 plays a determinant role in controlling/inhibiting activated T cells and thus maintains immune tolerance. Furthermore, our genome-wide and bioinformatic analysis revealed the existence of a network of microRNAs (miRNAs) controlling PD-L1 expression, and silencing one of key altered miRNAs restored PD-L1 expression in HSPCs. We therefore sought to determine whether restoration of this defect would cure T1D as an alternative to immunosuppression. Genetically engineered or pharmacologically modulated HSPCs overexpressing PD-L1 inhibited the autoimmune response in vitro, reverted diabetes in newly hyperglycemic NOD mice in vivo, and homed to the pancreas of hyperglycemic NOD mice. The PD-L1 expression defect was confirmed in human HSPCs in T1D patients as well, and pharmacologically modulated human HSPCs also inhibited the autoimmune response in vitro. Targeting a specific immune checkpoint defect in HSPCs thus may contribute to establishing a cure for T1D.

迄今为止进行的基于免疫学的临床试验未能治愈 1 型糖尿病 (T1D)，部分原因是这些方法是非特异性的。由于该疾病是由破坏 β 细胞的自身反应性 CD4 T 细胞驱动的，因此最近提供了造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 移植作为 T1D 的治疗方法。我们对 HSPCs 的转录组分析显示，在 T1D 非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠模型中，这些细胞缺乏程序性死亡配体 1 (PD-L1)，这是一个重要的免疫检查点。值得注意的是，免疫调节分子 PD-L1 在控制/抑制活化的 T 细胞中起决定性作用，从而维持免疫耐受。此外，我们的全基因组和生物信息学分析揭示了控制 PD-L1 表达的 microRNA (miRNA) 网络的存在，和沉默其中一个关键改变的 miRNA 可恢复 HSPCs 中的 PD-L1 表达。因此，我们试图确定修复这种缺陷是否可以治愈 T1D 作为免疫抑制的替代方法。过表达 PD-L1 的基因工程或药理学调节的 HSPC 在体外抑制自身免疫反应，在体内恢复新的高血糖 NOD 小鼠的糖尿病，并归巢于高血糖 NOD 小鼠的胰腺。PD-L1 表达缺陷在 T1D 患者的人类 HSPCs 中也得到证实，并且药理学调节的人类 HSPCs 在体外也抑制了自身免疫反应。因此，针对 HSPC 中的特定免疫检查点缺陷可能有助于建立 T1D 的治愈方法。因此，我们试图确定修复这种缺陷是否可以治愈 T1D 作为免疫抑制的替代方法。过表达 PD-L1 的基因工程或药理学调节的 HSPC 在体外抑制自身免疫反应，在体内恢复新的高血糖 NOD 小鼠的糖尿病，并归巢于高血糖 NOD 小鼠的胰腺。PD-L1 表达缺陷在 T1D 患者的人类 HSPCs 中也得到证实，并且药理学调节的人类 HSPCs 在体外也抑制了自身免疫反应。因此，针对 HSPC 中的特定免疫检查点缺陷可能有助于建立 T1D 的治愈方法。因此，我们试图确定修复这种缺陷是否可以治愈 T1D 作为免疫抑制的替代方法。过表达 PD-L1 的基因工程或药理学调节的 HSPC 在体外抑制自身免疫反应，在体内恢复新的高血糖 NOD 小鼠的糖尿病，并归巢于高血糖 NOD 小鼠的胰腺。PD-L1 表达缺陷在 T1D 患者的人类 HSPCs 中也得到证实，并且药理学调节的人类 HSPCs 在体外也抑制了自身免疫反应。因此，针对 HSPC 中的特定免疫检查点缺陷可能有助于建立 T1D 的治愈方法。在体内恢复了新的高血糖 NOD 小鼠的糖尿病，并归巢于高血糖 NOD 小鼠的胰腺。PD-L1 表达缺陷在 T1D 患者的人类 HSPCs 中也得到证实，并且药理学调节的人类 HSPCs 在体外也抑制了自身免疫反应。因此，针对 HSPC 中的特定免疫检查点缺陷可能有助于建立 T1D 的治愈方法。在体内恢复了新的高血糖 NOD 小鼠的糖尿病，并归巢于高血糖 NOD 小鼠的胰腺。PD-L1 表达缺陷在 T1D 患者的人类 HSPCs 中也得到证实，并且药理学调节的人类 HSPCs 在体外也抑制了自身免疫反应。因此，针对 HSPC 中的特定免疫检查点缺陷可能有助于建立 T1D 的治愈方法。