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In Vivo Imaging of Glutamine Metabolism to the Oncometabolite 2-Hydroxyglutarate in IDH1/2 Mutant Tumors.
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2017-Dec-05 , DOI: 10.1016/j.cmet.2017.10.001 Lucia Salamanca-Cardona 1 , Hardik Shah 2 , Alex J Poot 1 , Fabian M Correa 1 , Valentina Di Gialleonardo 1 , Hui Lui 2 , Vesselin Z Miloushev 1 , Kristin L Granlund 1 , Sui S Tee 1 , Justin R Cross 2 , Craig B Thompson 3 , Kayvan R Keshari 4
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2017-Dec-05 , DOI: 10.1016/j.cmet.2017.10.001 Lucia Salamanca-Cardona 1 , Hardik Shah 2 , Alex J Poot 1 , Fabian M Correa 1 , Valentina Di Gialleonardo 1 , Hui Lui 2 , Vesselin Z Miloushev 1 , Kristin L Granlund 1 , Sui S Tee 1 , Justin R Cross 2 , Craig B Thompson 3 , Kayvan R Keshari 4
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The oncometabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG) is a signature biomarker in various cancers, where it accumulates as a result of mutations in isocitrate dehydrogenase (IDH). The metabolic source of 2-HG, in a wide variety of cancers, dictates both its generation and also potential therapeutic strategies, but this remains difficult to access in vivo. Here, utilizing patient-derived chondrosarcoma cells harboring endogenous mutations in IDH1 and IDH2, we report that 2-HG can be rapidly generated from glutamine in vitro. Then, using hyperpolarized magnetic resonance imaging (HP-MRI), we demonstrate that in vivo HP [1-13C] glutamine can be used to non-invasively measure glutamine-derived HP 2-HG production. This can be readily modulated utilizing a selective IDH1 inhibitor, opening the door to targeting glutamine-derived 2-HG therapeutically. Rapid rates of HP 2-HG generation in vivo further demonstrate that, in a context-dependent manner, glutamine can be a primary carbon source for 2-HG production in mutant IDH tumors.
中文翻译：
IDH1/2 突变肿瘤中谷氨酰胺代谢对癌代谢物 2-羟基戊二酸的体内成像。
致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 是各种癌症的标志性生物标志物，由于异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 的突变而积累。2-HG 在多种癌症中的代谢来源决定了它的产生和潜在的治疗策略，但这仍然难以在体内获得。在这里，利用在 IDH1 和 IDH2 中具有内源性突变的患者来源的软骨肉瘤细胞，我们报告可以在体外从谷氨酰胺中快速生成 2-HG。然后，使用超极化磁共振成像 (HP-MRI)，我们证明体内 HP [ 1-13C] 谷氨酰胺可用于非侵入性测量谷氨酰胺衍生的 HP 2-HG 生产。这可以很容易地利用选择性 IDH1 抑制剂进行调节，从而为靶向谷氨酰胺衍生的 2-HG 治疗打开了大门。体内 HP 2-HG 生成的快速速率进一步表明，以上下文相关的方式，谷氨酰胺可以成为突变 IDH 肿瘤中 2-HG 生成的主要碳源。
更新日期：2017-10-19
中文翻译：
IDH1/2 突变肿瘤中谷氨酰胺代谢对癌代谢物 2-羟基戊二酸的体内成像。
致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 是各种癌症的标志性生物标志物，由于异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 的突变而积累。2-HG 在多种癌症中的代谢来源决定了它的产生和潜在的治疗策略，但这仍然难以在体内获得。在这里，利用在 IDH1 和 IDH2 中具有内源性突变的患者来源的软骨肉瘤细胞，我们报告可以在体外从谷氨酰胺中快速生成 2-HG。然后，使用超极化磁共振成像 (HP-MRI)，我们证明体内 HP [ 1-13C] 谷氨酰胺可用于非侵入性测量谷氨酰胺衍生的 HP 2-HG 生产。这可以很容易地利用选择性 IDH1 抑制剂进行调节，从而为靶向谷氨酰胺衍生的 2-HG 治疗打开了大门。体内 HP 2-HG 生成的快速速率进一步表明，以上下文相关的方式，谷氨酰胺可以成为突变 IDH 肿瘤中 2-HG 生成的主要碳源。
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