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A Missense Variant in PLEC Increases Risk of Atrial Fibrillation
Journal of the American College of Cardiology ( IF 21.7 ) Pub Date : 2017-10-01 , DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.005 Rosa B Thorolfsdottir 1 , Gardar Sveinbjornsson 1 , Patrick Sulem 1 , Anna Helgadottir 1 , Solveig Gretarsdottir 1 , Stefania Benonisdottir 1 , Audur Magnusdottir 1 , Olafur B Davidsson 1 , Sridharan Rajamani 1 , Dan M Roden 2 , Dawood Darbar 3 , Terje R Pedersen 4 , Marc S Sabatine 5 , Ingileif Jonsdottir 6 , David O Arnar 7 , Unnur Thorsteinsdottir 8 , Daniel F Gudbjartsson 9 , Hilma Holm 1 , Kari Stefansson 8
Journal of the American College of Cardiology ( IF 21.7 ) Pub Date : 2017-10-01 , DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.005 Rosa B Thorolfsdottir 1 , Gardar Sveinbjornsson 1 , Patrick Sulem 1 , Anna Helgadottir 1 , Solveig Gretarsdottir 1 , Stefania Benonisdottir 1 , Audur Magnusdottir 1 , Olafur B Davidsson 1 , Sridharan Rajamani 1 , Dan M Roden 2 , Dawood Darbar 3 , Terje R Pedersen 4 , Marc S Sabatine 5 , Ingileif Jonsdottir 6 , David O Arnar 7 , Unnur Thorsteinsdottir 8 , Daniel F Gudbjartsson 9 , Hilma Holm 1 , Kari Stefansson 8
Affiliation
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BACKGROUND
Genome-wide association studies (GWAS) have yielded variants at >30 loci that associate with atrial fibrillation (AF), including rare coding mutations in the sarcomere genes MYH6 and MYL4. OBJECTIVES
The aim of this study was to search for novel AF associations and in doing so gain insights into the mechanisms whereby variants affect AF risk, using electrocardiogram (ECG) measurements. METHODS
The authors performed a GWAS of 14,255 AF cases and 374,939 controls, using whole-genome sequence data from the Icelandic population, and tested novel signals in 2,002 non-Icelandic cases and 12,324 controls. They then tested the AF variants for effect on cardiac electrical function by using measurements in 289,297 ECGs from 62,974 individuals. RESULTS
The authors discovered 2 novel AF variants, the intergenic variant rs72700114, between the genes LINC01142 and METTL11B (risk allele frequency = 8.1%; odds ratio [OR]: 1.26; p = 3.1 × 10-18), and the missense variant p.Gly4098Ser in PLEC (frequency = 1.2%; OR: 1.55; p = 8.0 × 10-10), encoding plectin, a cytoskeletal cross-linking protein that contributes to integrity of cardiac tissue. The authors also confirmed 29 reported variants. p.Gly4098Ser in PLEC significantly affects various ECG measurements in the absence of AF. Other AF variants have diverse effects on the conduction system, ranging from none to extensive. CONCLUSIONS
The discovery of a missense variant in PLEC affecting AF combined with recent discoveries of variants in the sarcomere genes MYH6 and MYL4 points to an important role of myocardial structure in the pathogenesis of the disease. The diverse associations between AF variants and ECG measurements suggest fundamentally different categories of mechanisms contributing to the development of AF.
中文翻译：
PLEC 的错义变异会增加心房颤动的风险
背景全基因组关联研究 (GWAS) 已在 >30 位点产生与心房颤动 (AF) 相关的变异，包括肌节基因 MYH6 和 MYL4 中的罕见编码突变。目的 本研究的目的是寻找新的 AF 关联，并通过心电图 (ECG) 测量深入了解变异影响 AF 风险的机制。方法 作者使用冰岛人群的全基因组序列数据对 14,255 例 AF 病例和 374,939 例对照进行了 GWAS，并在 2,002 例非冰岛病例和 12,324 例对照中测试了新信号。然后，他们通过测量 62,974 人的 289,297 份心电图来测试 AF 变体对心电功能的影响。结果 作者发现了 2 个新的 AF 变异，即基因间变异 rs72700114，位于基因 LINC01142 和 METTL11B 之间（风险等位基因频率 = 8.1%；优势比 [OR]：1.26；p = 3.1 × 10-18），以及错义变异 p PLEC 中的 Gly4098Ser（频率 = 1.2%；OR：1.55；p = 8.0 × 10-10），编码 plectin，一种有助于心脏组织完整性的细胞骨架交联蛋白。作者还确认了 29 个报告的变体。在没有 AF 的情况下，PLEC 中的 p.Gly4098Ser 显着影响各种心电图测量。其他 AF 变体对传导系统有不同的影响，从没有影响到广泛影响。结论 PLEC 中影响 AF 的错义变异的发现与最近发现的肌节基因 MYH6 和 MYL4 变异相结合，表明心肌结构在该疾病的发病机制中发挥着重要作用。 AF 变异与心电图测量之间的不同关联表明，导致 AF 发生的机制有根本不同类别。
更新日期：2017-10-01
中文翻译：
PLEC 的错义变异会增加心房颤动的风险
背景全基因组关联研究 (GWAS) 已在 >30 位点产生与心房颤动 (AF) 相关的变异，包括肌节基因 MYH6 和 MYL4 中的罕见编码突变。目的 本研究的目的是寻找新的 AF 关联，并通过心电图 (ECG) 测量深入了解变异影响 AF 风险的机制。方法 作者使用冰岛人群的全基因组序列数据对 14,255 例 AF 病例和 374,939 例对照进行了 GWAS，并在 2,002 例非冰岛病例和 12,324 例对照中测试了新信号。然后，他们通过测量 62,974 人的 289,297 份心电图来测试 AF 变体对心电功能的影响。结果 作者发现了 2 个新的 AF 变异，即基因间变异 rs72700114，位于基因 LINC01142 和 METTL11B 之间（风险等位基因频率 = 8.1%；优势比 [OR]：1.26；p = 3.1 × 10-18），以及错义变异 p PLEC 中的 Gly4098Ser（频率 = 1.2%；OR：1.55；p = 8.0 × 10-10），编码 plectin，一种有助于心脏组织完整性的细胞骨架交联蛋白。作者还确认了 29 个报告的变体。在没有 AF 的情况下，PLEC 中的 p.Gly4098Ser 显着影响各种心电图测量。其他 AF 变体对传导系统有不同的影响，从没有影响到广泛影响。结论 PLEC 中影响 AF 的错义变异的发现与最近发现的肌节基因 MYH6 和 MYL4 变异相结合，表明心肌结构在该疾病的发病机制中发挥着重要作用。 AF 变异与心电图测量之间的不同关联表明，导致 AF 发生的机制有根本不同类别。
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