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Early afterdepolarisation tendency as a simulated pro-arrhythmic risk indicator
Toxicology Research ( IF 2.2 ) Pub Date : 2017-09-14 00:00:00 , DOI: 10.1039/c7tx00141j Beth McMillan 1, 2, 3, 4, 5 , David J. Gavaghan 1, 2, 3, 4, 5 , Gary R. Mirams 5, 6, 7, 8, 9
Toxicology Research ( IF 2.2 ) Pub Date : 2017-09-14 00:00:00 , DOI: 10.1039/c7tx00141j Beth McMillan 1, 2, 3, 4, 5 , David J. Gavaghan 1, 2, 3, 4, 5 , Gary R. Mirams 5, 6, 7, 8, 9
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Drug-induced Torsades de Pointes (TdP) arrhythmia is of major interest in predictive toxicology. Drugs which cause TdP block the hERG cardiac potassium channel. However, not all drugs that block hERG cause TdP. As such, further understanding of the mechanistic route to TdP is needed. Early afterdepolarisations (EADs) are a cell-level phenomenon in which the membrane of a cardiac cell depolarises a second time before repolarisation, and EADs are seen in hearts during TdP. Therefore, we propose a method of predicting TdP using induced EADs combined with multiple ion channel block in simulations using biophysically-based mathematical models of human ventricular cell electrophysiology. EADs were induced in cardiac action potential models using interventions based on diseases that are known to cause EADs, including: increasing the conduction of the L-type calcium channel, decreasing the conduction of the hERG channel, and shifting the inactivation curve of the fast sodium channel. The threshold of intervention that was required to cause an EAD was used to classify drugs into clinical risk categories. The metric that used L-type calcium induced EADs was the most accurate of the EAD metrics at classifying drugs into the correct risk categories, and increased in accuracy when combined with action potential duration measurements. The EAD metrics were all more accurate than hERG block alone, but not as predictive as simpler measures such as simulated action potential duration. This may be because different routes to EADs represent risk well for different patient subgroups, something that is difficult to assess at present.
中文翻译：
去极化后的早期趋势可作为模拟心律失常的前兆指标
药物诱发的扭转性扭转性心律失常（TdP）心律失常是预测性毒理学的主要兴趣。引起TdP的药物会阻断hERG心脏钾通道。但是，并非所有阻断hERG的药物都会引起TdP。因此，需要进一步了解通向TdP的机械途径。早期除极后（EAD）是一种细胞水平的现象，其中心脏细胞膜在复极之前第二次去极化，并且在TdP期间在心脏中见到EAD。因此，我们提出了一种使用诱导的EAD结合多个离子通道阻滞来预测TdP的方法，该方法使用基于人体物理学的心室细胞电生理学数学模型进行模拟。EAD是在心脏动作电位模型中使用已知引起EAD的疾病为基础的干预措施诱发的，这些疾病包括：增加L型钙通道的传导，降低hERG通道的传导，并移动快速钠通道的失活曲线。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。减少hERG通道的传导，并移动快速钠通道的失活曲线。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。减少hERG通道的传导，并移动快速钠通道的失活曲线。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。
更新日期：2017-09-23
中文翻译：
去极化后的早期趋势可作为模拟心律失常的前兆指标
药物诱发的扭转性扭转性心律失常（TdP）心律失常是预测性毒理学的主要兴趣。引起TdP的药物会阻断hERG心脏钾通道。但是，并非所有阻断hERG的药物都会引起TdP。因此，需要进一步了解通向TdP的机械途径。早期除极后（EAD）是一种细胞水平的现象，其中心脏细胞膜在复极之前第二次去极化，并且在TdP期间在心脏中见到EAD。因此，我们提出了一种使用诱导的EAD结合多个离子通道阻滞来预测TdP的方法，该方法使用基于人体物理学的心室细胞电生理学数学模型进行模拟。EAD是在心脏动作电位模型中使用已知引起EAD的疾病为基础的干预措施诱发的，这些疾病包括：增加L型钙通道的传导，降低hERG通道的传导，并移动快速钠通道的失活曲线。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。减少hERG通道的传导，并移动快速钠通道的失活曲线。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。减少hERG通道的传导，并移动快速钠通道的失活曲线。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。引起EAD所需的干预阈值用于将药物分类为临床风险类别。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。在将药物分类为正确的风险类别时，使用L型钙诱导的EAD的度量标准是EAD度量标准中最准确的，并且与动作电位持续时间测量结合使用时，其准确性有所提高。EAD指标都比单独的hERG阻滞更为准确，但没有像简单的措施（如模拟动作电位持续时间）那样具有预测性。这可能是因为通往EAD的不同途径对于不同的患者亚组而言具有很好的风险，目前尚难以评估。
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