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A Small Molecule Causes a Population Shift in the Conformational Landscape of an Intrinsically Disordered Protein
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2017-09-21 00:00:00 , DOI: 10.1021/jacs.7b01380 David Ban , Luigi I. Iconaru , Arvind Ramanathan 1 , Jian Zuo , Richard W. Kriwacki 2
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2017-09-21 00:00:00 , DOI: 10.1021/jacs.7b01380 David Ban , Luigi I. Iconaru , Arvind Ramanathan 1 , Jian Zuo , Richard W. Kriwacki 2
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Intrinsically disordered proteins (IDPs) have roles in myriad biological processes and numerous human diseases. However, kinetic and amplitude information regarding their ground-state conformational fluctuations has remained elusive. We demonstrate using nuclear magnetic resonance (NMR)-based relaxation dispersion that the D2 domain of p27Kip1, a prototypical IDP, samples multiple discrete, rapidly exchanging conformational states. By combining NMR with mutagenesis and small-angle X-ray scattering (SAXS), we show that these states involve aromatic residue clustering through long-range hydrophobic interactions. Theoretical studies have proposed that small molecules bind promiscuously to IDPs, causing expansion of their conformational landscapes. However, on the basis of previous NMR-based screening results, we show here that compound binding only shifts the populations of states that existed within the ground state of apo p27-D2 without changing the barriers between states. Our results provide atomic resolution insight into how a small molecule binds an IDP and emphasize the need to examine motions on the low microsecond time scale when probing these types of interactions.
中文翻译：
小分子导致内在紊乱的蛋白质的构象景观中的人口转移。
本质上无序的蛋白质（IDP）在无数的生物过程和许多人类疾病中起作用。但是，关于其基态构象波动的动力学和振幅信息仍然难以捉摸。我们展示了使用基于核磁共振（NMR）的弛豫分散体，p27 Kip1的D2域原型IDP会采样多个离散的，快速交换的构象状态。通过将NMR与诱变和小角度X射线散射（SAXS）结合起来，我们表明这些状态涉及芳香族残基通过长距离疏水性相互作用而聚集。理论研究表明，小分子与IDP混杂结合，导致其构象分布扩大。但是，基于先前基于NMR的筛选结果，我们在这里显示化合物结合只会改变apo p27-D2基态内存在的状态种群，而不会改变状态之间的障碍。我们的结果提供了关于小分子如何结合IDP的原子分辨率的见解，并强调了在探测这些类型的相互作用时需要在低微秒级的时间尺度上检查运动的必要性。
更新日期：2017-09-21
中文翻译：
小分子导致内在紊乱的蛋白质的构象景观中的人口转移。
本质上无序的蛋白质（IDP）在无数的生物过程和许多人类疾病中起作用。但是，关于其基态构象波动的动力学和振幅信息仍然难以捉摸。我们展示了使用基于核磁共振（NMR）的弛豫分散体，p27 Kip1的D2域原型IDP会采样多个离散的，快速交换的构象状态。通过将NMR与诱变和小角度X射线散射（SAXS）结合起来，我们表明这些状态涉及芳香族残基通过长距离疏水性相互作用而聚集。理论研究表明，小分子与IDP混杂结合，导致其构象分布扩大。但是，基于先前基于NMR的筛选结果，我们在这里显示化合物结合只会改变apo p27-D2基态内存在的状态种群，而不会改变状态之间的障碍。我们的结果提供了关于小分子如何结合IDP的原子分辨率的见解，并强调了在探测这些类型的相互作用时需要在低微秒级的时间尺度上检查运动的必要性。
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