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The interplay of type I and type II interferons in murine autoimmune cholangitis as a basis for sex-biased autoimmunity
Hepatology ( IF 12.9 ) Pub Date : 2018-02-18 , DOI: 10.1002/hep.29524
Heekyong R. Bae 1 , Deborah L. Hodge 1 , Guo-Xiang Yang 2 , Patrick S.C. Leung 2 , Sathi Babu Chodisetti 3 , Julio C. Valencia 1 , Michael Sanford 1 , John M. Fenimore 1 , Ziaur S.M. Rahman 4 , Koichi Tsuneyama 5 , Gary L. Norman 6 , M. Eric Gershwin 2 , Howard A. Young 1
Affiliation  

We have reported on a murine model of autoimmune cholangitis, generated by altering the AU‐rich element (ARE) by deletion of the interferon gamma (IFN‐γ) 3' untranslated region (coined ARE‐Del−/−), that has striking similarities to human primary biliary cholangitis (PBC) with female predominance. Previously, we suggested that the sex bias of autoimmune cholangitis was secondary to intense and sustained type I and II IFN signaling. Based on this thesis, and to define the mechanisms that lead to portal inflammation, we specifically addressed the hypothesis that type I IFNs are the driver of this disease. To accomplish these goals, we crossed ARE‐Del−/− mice with IFN type I receptor alpha chain (Ifnar1) knockout mice. We report herein that loss of type I IFN receptor signaling in the double construct of ARE‐Del−/− Ifnar1−/− mice dramatically reduces liver pathology and abrogated sex bias. More importantly, female ARE‐Del−/− mice have an increased number of germinal center (GC) B cells as well as abnormal follicular formation, sites which have been implicated in loss of tolerance. Deletion of type I IFN signaling in ARE‐Del−/− Ifnar1−/− mice corrects these GC abnormalities, including abnormal follicular structure. Conclusion: Our data implicate type I IFN signaling as a necessary component of the sex bias of this murine model of autoimmune cholangitis. Importantly these data suggest that drugs that target the type I IFN signaling pathway would have potential benefit in the earlier stages of PBC. (Hepatology 2018;67:1408‐1419)

中文翻译:

I 型和 II 型干扰素在小鼠自身免疫性胆管炎中的相互作用作为性别偏见自身免疫的基础

我们报道了一种自身免疫性胆管炎的小鼠模型,该模型通过删除干扰素 γ (IFN-γ) 3' 非翻译区(创造的 ARE-Del-/-)来改变富含 AU 的元件(ARE)产生,具有惊人的与以女性为主的人类原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 的相似之处。以前,我们认为自身免疫性胆管炎的性别偏见继发于强烈和持续的 I 型和 II 型干扰素信号传导。基于这篇论文,并为了定义导致门静脉炎症的机制,我们特别提出了 I 型 IFN 是这种疾病的驱动因素的假设。为了实现这些目标,我们将 ARE-Del-/- 小鼠与 I 型 IFN 受体 α 链 (Ifnar1) 基因敲除小鼠交叉。我们在此报告说,ARE-Del-/- Ifnar1-/- 小鼠的双重构建体中 I 型 IFN 受体信号传导的丧失显着降低了肝脏病理并消除了性别偏见。更重要的是,雌性 ARE-Del-/- 小鼠的生发中心 (GC) B 细胞数量增加以及异常的卵泡形成,这些部位与耐受性丧失有关。删除 ARE-Del-/- Ifnar1-/- 小鼠中的 I 型 IFN 信号可以纠正这些 GC 异常,包括异常的滤泡结构。结论:我们的数据表明 I 型 IFN 信号是这种自身免疫性胆管炎小鼠模型性别偏见的必要组成部分。重要的是,这些数据表明靶向 I 型 IFN 信号通路的药物在 PBC 的早期阶段具有潜在益处。(肝病学 2018 年;67:1408-1419)与耐受性丧失有关的部位。删除 ARE-Del-/- Ifnar1-/- 小鼠中的 I 型 IFN 信号可以纠正这些 GC 异常,包括异常的滤泡结构。结论:我们的数据表明 I 型 IFN 信号是这种自身免疫性胆管炎小鼠模型性别偏见的必要组成部分。重要的是,这些数据表明靶向 I 型 IFN 信号通路的药物在 PBC 的早期阶段具有潜在的益处。(肝病学 2018 年;67:1408-1419)与耐受性丧失有关的部位。删除 ARE-Del-/- Ifnar1-/- 小鼠中的 I 型 IFN 信号可以纠正这些 GC 异常,包括异常的滤泡结构。结论:我们的数据表明 I 型 IFN 信号是这种自身免疫性胆管炎小鼠模型性别偏见的必要组成部分。重要的是,这些数据表明靶向 I 型 IFN 信号通路的药物在 PBC 的早期阶段具有潜在益处。(肝病学 2018 年;67:1408-1419)重要的是,这些数据表明靶向 I 型 IFN 信号通路的药物在 PBC 的早期阶段具有潜在的益处。(肝病学 2018 年;67:1408-1419)重要的是,这些数据表明靶向 I 型 IFN 信号通路的药物在 PBC 的早期阶段具有潜在益处。(肝病学 2018 年;67:1408-1419)
更新日期:2018-02-18
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