Resolving a DNA-protein cross-link Topoisomerase 2 (TOP2) creates DNA double-strand breaks to regulate DNA topology and is critical for processes such as replication and transcription. A covalent complex between TOP2 and DNA (TOP2cc) is an intermediate in the reaction that can be trapped by drugs. Schellenberg et al. show how the SUMO ligase ZATT promotes the resolution of TOP2cc by means of tyrosyl-DNA phosphoesterase 2 (TDP2), both by enhancing recruitment of TDP2 to SUMOylated TOP2 and by enhancing the hydrolase activity of TDP2. Science, this issue p. 1412 The resolution of cross-links between topoisomerase 2 and DNA is regulated by a multifunctional SUMO2 ligase. Topoisomerase 2 (TOP2) DNA transactions proceed via formation of the TOP2 cleavage complex (TOP2cc), a covalent enzyme-DNA reaction intermediate that is vulnerable to trapping by potent anticancer TOP2 drugs. How genotoxic TOP2 DNA-protein cross-links are resolved is unclear. We found that the SUMO (small ubiquitin-related modifier) ligase ZATT (ZNF451) is a multifunctional DNA repair factor that controls cellular responses to TOP2 damage. ZATT binding to TOP2cc facilitates a proteasome-independent tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2 (TDP2) hydrolase activity on stalled TOP2cc. The ZATT SUMO ligase activity further promotes TDP2 interactions with SUMOylated TOP2, regulating efficient TDP2 recruitment through a “split-SIM” SUMO2 engagement platform. These findings uncover a ZATT-TDP2–catalyzed and SUMO2-modulated pathway for direct resolution of TOP2cc.

中文翻译：

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ZATT (ZNF451)——拓扑异构酶 2 DNA-蛋白质交联的介导分辨率

解析 DNA-蛋白质交联拓扑异构酶 2 (TOP2) 会产生 DNA 双链断裂以调节 DNA 拓扑结构，这对复制和转录等过程至关重要。TOP2 和 DNA 之间的共价复合物 (TOP2cc) 是反应中的中间体，可以被药物捕获。谢伦伯格等人。显示 SUMO 连接酶 ZATT 如何通过酪氨酰 DNA 磷酸酯酶 2 (TDP2) 促进 TDP2 向 SUMO 化 TOP2 的募集和通过增强 TDP2 的水解酶活性来促进 TOP2cc 的分辨率。科学，这个问题 p。1412 拓扑异构酶 2 和 DNA 之间交联的分辨率受多功能 SUMO2 连接酶的调节。拓扑异构酶 2 (TOP2) DNA 交易通过形成 TOP2 切割复合物 (TOP2cc) 进行，一种共价酶-DNA 反应中间体，容易被强效抗癌 TOP2 药物捕获。如何解决遗传毒性 TOP2 DNA-蛋白质交联尚不清楚。我们发现 SUMO（小泛素相关修饰符）连接酶 ZATT（ZNF451）是一种多功能 DNA 修复因子，可控制细胞对 TOP2 损伤的反应。ZATT 与 TOP2cc 的结合促进了对停滞的 TOP2cc 的不依赖蛋白酶体的酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 2 (TDP2) 水解酶活性。ZATT SUMO 连接酶活性进一步促进 TDP2 与 SUMOylated TOP2 的相互作用，通过“split-SIM”SUMO2 参与平台调节有效的 TDP2 募集。这些发现揭示了直接解析 TOP2cc 的 ZATT-TDP2 催化和 SUMO2 调节途径。我们发现 SUMO（小泛素相关修饰符）连接酶 ZATT（ZNF451）是一种多功能 DNA 修复因子，可控制细胞对 TOP2 损伤的反应。ZATT 与 TOP2cc 的结合促进了对停滞的 TOP2cc 的不依赖蛋白酶体的酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 2 (TDP2) 水解酶活性。ZATT SUMO 连接酶活性进一步促进 TDP2 与 SUMOylated TOP2 的相互作用，通过“split-SIM”SUMO2 参与平台调节有效的 TDP2 募集。这些发现揭示了直接解析 TOP2cc 的 ZATT-TDP2 催化和 SUMO2 调节途径。我们发现 SUMO（小泛素相关修饰符）连接酶 ZATT（ZNF451）是一种多功能 DNA 修复因子，可控制细胞对 TOP2 损伤的反应。ZATT 与 TOP2cc 的结合促进了对停滞的 TOP2cc 的不依赖蛋白酶体的酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 2 (TDP2) 水解酶活性。ZATT SUMO 连接酶活性进一步促进 TDP2 与 SUMOylated TOP2 的相互作用，通过“split-SIM”SUMO2 参与平台调节有效的 TDP2 募集。这些发现揭示了直接解析 TOP2cc 的 ZATT-TDP2 催化和 SUMO2 调节途径。ZATT 与 TOP2cc 的结合促进了对停滞的 TOP2cc 的不依赖蛋白酶体的酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 2 (TDP2) 水解酶活性。ZATT SUMO 连接酶活性进一步促进 TDP2 与 SUMOylated TOP2 的相互作用，通过“split-SIM”SUMO2 参与平台调节有效的 TDP2 募集。这些发现揭示了直接解析 TOP2cc 的 ZATT-TDP2 催化和 SUMO2 调节途径。ZATT 与 TOP2cc 的结合促进了对停滞的 TOP2cc 的不依赖蛋白酶体的酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 2 (TDP2) 水解酶活性。ZATT SUMO 连接酶活性进一步促进 TDP2 与 SUMOylated TOP2 的相互作用，通过“split-SIM”SUMO2 参与平台调节有效的 TDP2 募集。这些发现揭示了直接解析 TOP2cc 的 ZATT-TDP2 催化和 SUMO2 调节途径。