A series of four new (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamineplatinum(IV) complexes featuring axial Michael acceptor ligands on the basis of the thiol-affine maleimide moiety is presented. The complexes vary in their equatorial ligand sphere (bearing additionally one bidentate oxalate ligand or two monodentate acetate ligands) as well as in their axial Michael acceptor unit (pyrroledione, methylenedioxopyrrolidine, methyldioxodihydropyrrole). Hydrolysis, reaction behavior towards cysteine in water and phosphate buffered saline, and towards human serum albumin was monitored using HPLC, 1H NMR spectroscopy and size exclusion chromatography coupled to ICP-MS, respectively. Reaction with cysteine at pH = 7 was instant and complete within three minutes. In contrast, derivatization of the maleimide moiety resulted in decreased binding kinetics of the complex, especially within the first hour of incubation with human serum. In stability studies using analytical HPLC and 1H NMR spectroscopic measurements, we observed a concentration-dependent stability for the maleimide-containing complex 3 and the methyl derivatized compound 4. A significant increase in hydrolysis rate (up to 100 %) was found at 0.01 mm in comparison to a solution of 1 mm. In contrast, the exocyclic derivatization (5, 6) led to an overall stability in water. The antiproliferative behavior revealed IC50 values mainly in the low micromolar range for all complexes.

中文翻译：

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具有轴向迈克尔受体配体的铂 (IV) 复合物 - 合成、表征和细胞毒性

一系列四种新的 (1R,2R)-环己烷-1,2-二胺铂 (IV) 配合物具有基于硫醇-亲和马来酰亚胺部分的轴向迈克尔受体配体。配合物在它们的赤道配体球体（另外带有一个二齿草酸酯配体或两个单齿乙酸酯配体）以及它们的轴向迈克尔受体单元（吡咯二酮、亚甲基二氧代吡咯烷、甲基二氧二氢吡咯）方面有所不同。水解、对水和磷酸盐缓冲盐水中的半胱氨酸以及对人血清白蛋白的反应行为分别使用 HPLC、1H NMR 光谱和与 ICP-MS 耦合的尺寸排阻色谱进行监测。在 pH = 7 时与半胱氨酸的反应迅速并在三分钟内完成。相反，马来酰亚胺部分的衍生化导致复合物的结合动力学降低，特别是在与人血清孵育的第一小时内。在使用分析型 HPLC 和 1H NMR 光谱测量的稳定性研究中，我们观察到含马来酰亚胺的配合物 3 和甲基衍生化合物 4 的浓度依赖性稳定性。在 0.01 mm 处发现水解率显着增加（高达 100%）与 1 毫米的解决方案相比。相比之下，环外衍生化 (5, 6) 导致在水中的整体稳定性。抗增殖行为显示所有复合物的 IC50 值主要在低微摩尔范围内。与 1 毫米的溶液相比，在 0.01 毫米处发现水解率显着增加（高达 100%）。相比之下，环外衍生化 (5, 6) 导致在水中的整体稳定性。抗增殖行为显示所有复合物的 IC50 值主要在低微摩尔范围内。与 1 毫米的溶液相比，在 0.01 毫米处发现水解率显着增加（高达 100%）。相比之下，环外衍生化 (5, 6) 导致在水中的整体稳定性。抗增殖行为显示所有复合物的 IC50 值主要在低微摩尔范围内。