The BCR/ABL1 inhibitor Nilotinib is increasingly used to treat patients with chronic myeloid leukemia (CML). Although otherwise well-tolerated, Nilotinib has been associated with the occurrence of progressive arterial occlusive disease (AOD). Our objective was to determine the exact frequency of AOD and examine in vitro and in vivo effects of Nilotinib and Imatinib on endothelial cells to explain AOD-development. In contrast to Imatinib, Nilotinib was found to upregulate pro-atherogenic adhesion-proteins (ICAM-1, E-selectin, VCAM-1) on human endothelial cells. Nilotinib also suppressed endothelial cell proliferation, migration and tube-formation and bound to a distinct set of target-kinases, relevant to angiogenesis and atherosclerosis, including angiopoietin receptor-1 TEK, ABL-2, JAK1 and MAP-kinases. Nilotinib and siRNA against ABL-2 also suppressed KDR expression. In addition, Nilotinib augmented atherosclerosis in ApoE-/- mice and blocked reperfusion and angiogenesis in a hindlimb-ischemia model of arterial occlusion, whereas Imatinib showed no comparable effects. Clinically overt AOD-events were found to accumulate over time in Nilotinib-treated patients. After a median observation-time of 2.0 years, the AOD-frequency was higher in these patients (29.4%) compared to risk factor- and age-matched controls (<5%). Together, Nilotinib exerts direct pro-atherogenic and anti-angiogenic effects on vascular endothelial cells, which may contribute to development of AOD in patients with CML.

中文翻译：

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尼罗替尼诱导的血管病变：将血管内皮细胞鉴定为主要靶位。

BCR/ABL1 抑制剂尼罗替尼越来越多地用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 患者。尽管其他方面耐受性良好，但尼罗替尼与进行性动脉闭塞性疾病 (AOD) 的发生有关。我们的目标是确定 AOD 的确切频率，并检查尼罗替尼和伊马替尼对内皮细胞的体外和体内影响，以解释 AOD 的发展。与伊马替尼相比，尼罗替尼被发现上调人内皮细胞上的促动脉粥样硬化粘附蛋白（ICAM-1、E-选择素、VCAM-1）。尼罗替尼还抑制内皮细胞增殖、迁移和管形成，并与一组独特的靶激酶结合，这些靶激酶与血管生成和动脉粥样硬化相关，包括血管生成素受体-1 TEK、ABL-2、JAK1 和 MAP 激酶。尼罗替尼和针对 ABL-2 的 siRNA 也抑制了 KDR 表达。此外，尼罗替尼在 ApoE-/- 小鼠中增加了动脉粥样硬化，并在动脉闭塞的后肢缺血模型中阻止了再灌注和血管生成，而伊马替尼没有显示出可比的效果。在尼罗替尼治疗的患者中发现临床上明显的 AOD 事件随着时间的推移而积累。在 2.0 年的中位观察时间后，这些患者的 AOD 频率（29.4%）高于风险因素和年龄匹配的对照组（<5%）。尼罗替尼一起对血管内皮细胞发挥直接的促动脉粥样硬化和抗血管生成作用，这可能有助于 CML 患者发生 AOD。尼罗替尼在 ApoE-/- 小鼠中增加了动脉粥样硬化，并在动脉闭塞的后肢缺血模型中阻断了再灌注和血管生成，而伊马替尼没有显示出可比的效果。在尼罗替尼治疗的患者中发现临床上明显的 AOD 事件随着时间的推移而积累。在 2.0 年的中位观察时间后，这些患者的 AOD 频率（29.4%）高于风险因素和年龄匹配的对照组（<5%）。尼罗替尼一起对血管内皮细胞发挥直接的促动脉粥样硬化和抗血管生成作用，这可能有助于 CML 患者发生 AOD。尼罗替尼在 ApoE-/- 小鼠中增加了动脉粥样硬化，并在动脉闭塞的后肢缺血模型中阻断了再灌注和血管生成，而伊马替尼没有显示出可比的效果。在尼罗替尼治疗的患者中发现临床上明显的 AOD 事件随着时间的推移而积累。在 2.0 年的中位观察时间后，这些患者的 AOD 频率（29.4%）高于风险因素和年龄匹配的对照组（<5%）。尼罗替尼一起对血管内皮细胞发挥直接的促动脉粥样硬化和抗血管生成作用，这可能有助于 CML 患者发生 AOD。与风险因素和年龄匹配的对照组（<5%）相比，这些患者的 AOD 频率（29.4%）更高。尼罗替尼一起对血管内皮细胞发挥直接的促动脉粥样硬化和抗血管生成作用，这可能有助于 CML 患者发生 AOD。与风险因素和年龄匹配的对照组（<5%）相比，这些患者的 AOD 频率（29.4%）更高。尼罗替尼一起对血管内皮细胞发挥直接的促动脉粥样硬化和抗血管生成作用，这可能有助于 CML 患者发生 AOD。