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New Mandelalides Expand a Macrolide Series of Mitochondrial Inhibitors
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-09-07 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00990 Mohamad Nazari 1 , Jeffrey D. Serrill 1 , Xuemei Wan 1 , Minh H. Nguyen 2 , Clemens Anklin 3 , David A. Gallegos 1 , Amos B. Smith 2 , Jane E. Ishmael 1 , Kerry L. McPhail 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-09-07 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00990 Mohamad Nazari 1 , Jeffrey D. Serrill 1 , Xuemei Wan 1 , Minh H. Nguyen 2 , Clemens Anklin 3 , David A. Gallegos 1 , Amos B. Smith 2 , Jane E. Ishmael 1 , Kerry L. McPhail 1
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Mandelalides A–D (1–4) are macrocyclic polyketides known to have an unusual bioactivity profile influenced by compound glycosylation and growth phase of cultured cells. The isolation and characterization of additional natural congeners, mandelalides E–L (5–12), and the supply of synthetic compounds 1 and 12, as well as seco-mandelalide A methyl ester (13), have now facilitated mechanism of action and structure–activity relationship studies. Glycosylated mandelalides are effective inhibitors of aerobic respiration in living cells. Macrolides 1 and 2 inhibit mitochondrial function similar to oligomycin A and apoptolidin A, selective inhibitors of the mammalian ATP synthase (complex V). 1 inhibits ATP synthase activity from isolated mitochondria and triggers caspase-dependent apoptosis in HeLa cells, which are more sensitive to inhibition by 1 in the presence of the glycolysis inhibitor 2-deoxyglucose. Thus, mandelalide cytotoxicity depends on basal metabolic phenotype; cells with an oxidative phenotype are most likely to be inhibited by the mandelalides.
中文翻译：
新的Mandelalides扩大了线粒体抑制剂的大环内酯系列
Mandelalides A-d（1 - 4）是已知具有由化合物糖基化和培养细胞中的生长阶段的影响不寻常的生物活性轮廓的大环聚酮化合物。的分离和的附加的天然同源物，mandelalides E-L（表征5 - 12），和合成的化合物的供给1和12，以及开环-mandelalide甲酸甲酯（13），现在已经促进作用和结构的机构–活动关系研究。糖基化扁桃醛是活细胞中有氧呼吸的有效抑制剂。大环内酯1和2抑制线粒体功能类似于哺乳动物ATP合成酶的选择性抑制剂寡聚霉素A和细胞凋亡素A（复合物V）。1抑制分离的线粒体中的ATP合酶活性，并触发HeLa细胞中caspase依赖性凋亡，在糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖存在下，其对1的抑制作用更为敏感。因此，扁桃苷的细胞毒性取决于基础代谢表型。具有氧化表型的细胞最有可能被扁桃腺苷抑制。
更新日期：2017-09-07
中文翻译：
新的Mandelalides扩大了线粒体抑制剂的大环内酯系列
Mandelalides A-d（1 - 4）是已知具有由化合物糖基化和培养细胞中的生长阶段的影响不寻常的生物活性轮廓的大环聚酮化合物。的分离和的附加的天然同源物，mandelalides E-L（表征5 - 12），和合成的化合物的供给1和12，以及开环-mandelalide甲酸甲酯（13），现在已经促进作用和结构的机构–活动关系研究。糖基化扁桃醛是活细胞中有氧呼吸的有效抑制剂。大环内酯1和2抑制线粒体功能类似于哺乳动物ATP合成酶的选择性抑制剂寡聚霉素A和细胞凋亡素A（复合物V）。1抑制分离的线粒体中的ATP合酶活性，并触发HeLa细胞中caspase依赖性凋亡，在糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖存在下，其对1的抑制作用更为敏感。因此，扁桃苷的细胞毒性取决于基础代谢表型。具有氧化表型的细胞最有可能被扁桃腺苷抑制。
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