Background Blood-based biomarkers for early detection of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) are urgently needed. Current biomarkers lack high sensitivity and specificity for population screening. The gold-standard biomarker, CA 19-9, also fails to demonstrate the predictive value necessary for early detection. Methods To validate a functional genomics-based plasma migration signature biomarker panel, plasma tissue factor pathway inhibitor (TFPI), tenascin C (TNC-FN III-C), and CA 19-9 levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assays in three early-stage PDAC plasma cohorts, including two independent blinded validation cohorts containing a total of 43 stage I, 163 stage II, 86 chronic pancreatitis, 31 acute biliary obstruction, and 108 controls. Logistic regression models developed classification rules combining TFPI and/or TNC-FN III-C with CA 19-9 for patient cases and control subjects, with or without adjustment for age and diabetes status. Model classification performance was evaluated and analyses repeated among subpopulations without diabetes and pancreatitis history. Two-sided P values were calculated using bootstrap method. Results The TFPI/TNC-FN III-C/CA 19-9 panel improved CA 19-9 performance in all early-stage cohorts, including discriminating stage IA/IB/IIA, stage IIB, and all early-stage cancer from healthy controls. Statistical significance was reached for a number of subcohorts, including for all early-stage cancer vs healthy controls (cohort 1 AUC = 0.92, 95% CI = 0.86 to 0.96, P  = .04; cohort 3 AUC = 0.83, 95% CI = 0.76 to 0.89, P  = .045). Among subcohorts without diabetes and pancreatitis history, the panel approaches potential clinical utility for early detection to discriminate early-stage PDAC from healthy controls including an area under the curve (AUC) of 0.87 (95% CI = 0.77 to 0.95) for stage I/IIA, an AUC of 0.93 (95% CI = 0.87 to 0.98) for stage IIB, and a statistically significant AUC of 0.89 (95% CI = 0.82 to 0.95) for all early-stage cancer ( P  = .03). Conclusions TFPI/TNC-FN III-C migration signature adds statistically significantly to CA 19-9's predictive power to detect early-stage PDAC and may have clinical utility for early detection of surgically resectable PDAC, as well as for enhanced survival from this routinely lethal cancer.

中文翻译：

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用于识别可手术切除的早期胰腺癌的血浆生物标志物组。

背景 迫切需要用于早期检测胰腺导管腺癌 (PDAC) 的基于血液的生物标志物。目前的生物标志物对人群筛查缺乏高灵敏度和特异性。金标准生物标志物 CA 19-9 也未能证明早期检测所需的预测价值。方法 为了验证基于功能基因组学的血浆迁移特征生物标志物组，通过酶联免疫吸附测定法在三个早期 PDAC 血浆队列，包括两个独立的盲法验证队列，总共包含 43 个 I 期、163 个 II 期、86 个慢性胰腺炎、31 个急性胆道梗阻和 108 个对照。逻辑回归模型为患者病例和对照受试者开发了将 TFPI 和/或 TNC-FN III-C 与 CA 19-9 相结合的分类规则，无论是否调整了年龄和糖尿病状态。评估模型分类性能并在没有糖尿病和胰腺炎病史的亚群中重复分析。使用自举法计算两侧 P 值。结果 TFPI/TNC-FN III-C/CA 19-9 小组提高了所有早期队列中 CA 19-9 的表现，包括区分 IA/IB/IIA 期、IIB 期和所有早期癌症与健康对照. 许多亚组达到了统计学意义，包括所有早期癌症与健康对照组（组 1 AUC = 0.92，95% CI = 0.86 至 0.96，P = .04；组 3 AUC = 0.83，95% CI = 0.76 至 0.89，P = .045）。在没有糖尿病和胰腺炎病史的亚组中，专家组接近了早期检测的潜在临床效用，以区分早期 PDAC 与健康对照，包括 I/ 期曲线下面积 (AUC) 为 0.87 (95% CI = 0.77 至 0.95) IIA，IIB 期的 AUC 为 0.93（95% CI = 0.87 至 0.98），所有早期癌症的 AUC 为 0.89（95% CI = 0.82 至 0.95），具有统计学意义（P = .03）。结论 TFPI/TNC-FN III-C 迁移特征在统计学上显着增加了 CA 19-9 检测早期 PDAC 的预测能力，并且可能对早期检测可手术切除的 PDAC 具有临床实用性，以及提高这种常规致命性的存活率癌症。该小组探讨了早期检测的潜在临床效用，以区分早期 PDAC 与健康对照，包括 I/IIA 期的曲线下面积 (AUC) 为 0.87 (95% CI = 0.77 至 0.95)，AUC 为 0.93 (95 IIB 期的 % CI = 0.87 至 0.98），所有早期癌症的统计显着性 AUC 为 0.89（95% CI = 0.82 至 0.95）（ P = .03）。结论 TFPI/TNC-FN III-C 迁移特征在统计学上显着增加了 CA 19-9 检测早期 PDAC 的预测能力，并且可能对早期检测可手术切除的 PDAC 具有临床实用性，以及提高这种常规致命性的存活率癌症。该小组探讨了早期检测的潜在临床效用，以区分早期 PDAC 与健康对照，包括 I/IIA 期的曲线下面积 (AUC) 为 0.87 (95% CI = 0.77 至 0.95)，AUC 为 0.93 (95 IIB 期的 % CI = 0.87 至 0.98），所有早期癌症的统计显着性 AUC 为 0.89（95% CI = 0.82 至 0.95）（ P = .03）。结论 TFPI/TNC-FN III-C 迁移特征在统计学上显着增加了 CA 19-9 检测早期 PDAC 的预测能力，并且可能对早期检测可手术切除的 PDAC 具有临床实用性，以及提高这种常规致命性的存活率癌症。所有早期癌症的统计显着性 AUC 为 0.89（95% CI = 0.82 至 0.95）（P = .03）。结论 TFPI/TNC-FN III-C 迁移特征在统计学上显着增加了 CA 19-9 检测早期 PDAC 的预测能力，并且可能对早期检测可手术切除的 PDAC 具有临床实用性，以及提高这种常规致命性的存活率癌症。所有早期癌症的统计显着性 AUC 为 0.89（95% CI = 0.82 至 0.95）（P = .03）。结论 TFPI/TNC-FN III-C 迁移特征在统计学上显着增加了 CA 19-9 检测早期 PDAC 的预测能力，并且可能对早期检测可手术切除的 PDAC 具有临床实用性，以及提高这种常规致命性的存活率癌症。