BACKGROUND & AIMS Macro-aspartate aminotransferase (macro-AST) manifests as a persistent elevation of AST levels, because of association of the protein with immunoglobulins in the circulation. Macro-AST is a rare, benign condition without a previously confirmed genetic basis. METHODS Whole exome sequencing (WES)-based screening was performed on 32 participants with suspected familial macro-AST, while validation of variants was performed on an extended cohort of 92 probands and 1,644 healthy controls using Taqman genotyping. RESULTS A missense variant (p.Gln208Glu, rs374966349) in glutamate oxaloacetate transaminase 1 (GOT1) was found, as a putative causal variant predisposing to familial macro-AST. The GOT1 p.Gln208Glu mutation was detected in 50 (54.3%) of 92 probands from 20 of 29 (69%) families, while its prevalence in healthy controls was only 0.18%. In silico analysis demonstrated that the amino acid at this position is not conserved among different species and that, functionally, a negatively charged glutamate on the GOT1 surface could strongly anchor serum immunoglobulins. CONCLUSIONS Our data highlight that testing for the p.Gln208Glu genetic variant may be useful in diagnosis of macro-AST. LAY SUMMARY Higher than normal levels of aspartate aminotransferase (AST) in the bloodstream may be a sign of a health problem. Individuals with macro-AST have elevated blood AST levels, without ongoing disease and often undergo unnecessary medical tests before the diagnosis of macro-AST is established. We found a genetic variant in the GOT1 gene associated with macro-AST. Genetic testing for this variant may aid diagnosis of macro-AST.

中文翻译：

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GOT1 杂合突变与家族性巨天冬氨酸转氨酶有关

背景和目的 宏天冬氨酸转氨酶 (macro-AST) 表现为 AST 水平的持续升高，因为该蛋白质与循环中的免疫球蛋白相关。Macro-AST 是一种罕见的良性疾病，之前没有确认的遗传基础。方法 对 32 名疑似家族性宏 AST 的参与者进行了基于全外显子组测序 (WES) 的筛查，同时使用 Taqman 基因分型对 92 名先证者和 1,644 名健康对照的扩展队列进行了变异验证。结果 在谷氨酸草酰乙酸转氨酶 1 (GOT1) 中发现了一个错义变异 (p.Gln208Glu, rs374966349)，它是一种推定的易患家族性宏 AST 的因果变异。GOT1 p.Gln208Glu 突变在来自 29 个 (69%) 家族中的 20 个的 92 个先证者中的 50 个 (54.3%) 中检测到，而其在健康对照中的患病率仅为 0.18%。计算机分析表明，该位置的氨基酸在不同物种之间并不保守，并且在功能上，GOT1 表面带负电荷的谷氨酸可以强烈锚定血清免疫球蛋白。结论 我们的数据强调，检测 p.Gln208Glu 遗传变异可能有助于宏 AST 的诊断。概述 血液中天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平高于正常水平可能是健康问题的征兆。患有宏 AST 的个体血液 AST 水平升高，没有持续的疾病，并且在确定宏 AST 的诊断之前经常接受不必要的医学检查。我们在 GOT1 基因中发现了与宏 AST 相关的遗传变异。这种变异的基因检测可能有助于宏 AST 的诊断。计算机分析表明，该位置的氨基酸在不同物种之间并不保守，并且在功能上，GOT1 表面带负电荷的谷氨酸可以强烈锚定血清免疫球蛋白。结论 我们的数据强调，检测 p.Gln208Glu 遗传变异可能有助于宏 AST 的诊断。概述 血液中天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平高于正常水平可能是健康问题的征兆。患有宏 AST 的个体血液 AST 水平升高，没有持续的疾病，并且在确定宏 AST 的诊断之前经常接受不必要的医学检查。我们在 GOT1 基因中发现了与宏 AST 相关的遗传变异。这种变异的基因检测可能有助于宏 AST 的诊断。计算机分析表明，该位置的氨基酸在不同物种之间并不保守，并且在功能上，GOT1 表面带负电荷的谷氨酸可以强烈锚定血清免疫球蛋白。结论 我们的数据强调，检测 p.Gln208Glu 遗传变异可能有助于宏 AST 的诊断。概述 血液中天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平高于正常水平可能是健康问题的征兆。患有宏 AST 的个体血液 AST 水平升高，没有持续的疾病，并且在确定宏 AST 的诊断之前经常接受不必要的医学检查。我们在 GOT1 基因中发现了与宏 AST 相关的遗传变异。这种变异的基因检测可能有助于宏 AST 的诊断。