Aberrant c‐Met activity has been implicated in the development of hepatocellular carcinoma (HCC), suggesting that c‐Met inhibition may have therapeutic potential. However, clinical trials of nonselective kinase inhibitors with c‐Met activity (tivantinib, cabozantinib, foretinib, and golvatinib) in patients with HCC have failed so far to demonstrate significant efficacy. This lack of observed efficacy is likely due to several factors, including trial design, lack of patient selection according to tumor c‐Met status, and the prevalent off‐target activity of these agents, which may indicate that c‐Met inhibition is incomplete. In contrast, selective c‐Met inhibitors (tepotinib, capmatinib) can be dosed at a level predicted to achieve complete inhibition of tumor c‐Met activity. Moreover, results from early trials can be used to optimize the design of clinical trials of these agents. Preliminary results suggest that selective c‐Met inhibitors have antitumor activity in HCC, with acceptable safety and tolerability in patients with Child‐Pugh A liver function. Ongoing trials have been designed to assess the efficacy and safety of selective c‐Met inhibition compared with standard therapy in patients with HCC that were selected based on tumor c‐Met status. Thus, c‐Met inhibition continues to be an active area of research in HCC, with well‐designed trials in progress to investigate the benefit of selective c‐Met inhibitors. (Hepatology 2018;67:1132–1149)

中文翻译：

---

c-Met 作为肝细胞癌治疗靶点的最新进展

异常的 c-Met 活性与肝细胞癌 (HCC) 的发展有关，这表明 c-Met 抑制可能具有治疗潜力。然而，具有 c-Met 活性的非选择性激酶抑制剂（tivantinib、cabozantinib、foretinib 和 golvatinib）在 HCC 患者中的临床试验迄今未能证明显着疗效。缺乏观察到的疗效可能是由于几个因素，包括试验设计、缺乏根据肿瘤 c-Met 状态选择患者以及这些药物普遍存在的脱靶活性，这可能表明 c-Met 抑制不完全。相比之下，选择性 c-Met 抑制剂（tepotinib、capmatinib）的给药剂量可以达到完全抑制肿瘤 c-Met 活性的预测水平。而且，早期试验的结果可用于优化这些药物的临床试验设计。初步结果表明，选择性 c-Met 抑制剂在 HCC 中具有抗肿瘤活性，在 Child-Pugh A 肝功能患者中具有可接受的安全性和耐受性。正在进行的试验旨在评估选择性 c-Met 抑制与标准治疗相比，在根据肿瘤 c-Met 状态选择的 HCC 患者中的疗效和安全性。因此，c-Met 抑制仍然是 HCC 的一个活跃研究领域，精心设计的试验正在进行中，以研究选择性 c-Met 抑制剂的益处。（肝病学 2018 年；67：1132–1149）在 Child-Pugh A 肝功能患者中具有可接受的安全性和耐受性。正在进行的试验旨在评估选择性 c-Met 抑制与标准治疗相比，在根据肿瘤 c-Met 状态选择的 HCC 患者中的疗效和安全性。因此，c-Met 抑制仍然是 HCC 的一个活跃研究领域，精心设计的试验正在进行中，以研究选择性 c-Met 抑制剂的益处。（肝病学 2018 年；67：1132–1149）在 Child-Pugh A 肝功能患者中具有可接受的安全性和耐受性。正在进行的试验旨在评估选择性 c-Met 抑制与标准治疗相比，在根据肿瘤 c-Met 状态选择的 HCC 患者中的疗效和安全性。因此，c-Met 抑制仍然是 HCC 的一个活跃研究领域，精心设计的试验正在进行中，以研究选择性 c-Met 抑制剂的益处。（肝病学 2018 年；67：1132–1149）正在进行精心设计的试验，以研究选择性 c-Met 抑制剂的益处。（肝病学 2018 年；67：1132–1149）正在进行精心设计的试验，以研究选择性 c-Met 抑制剂的益处。（肝病学 2018 年；67：1132–1149）