In patients undergoing irradiation (IR) therapy, injury to nontumor tissues can result in debilitating, and sometimes permanent, side effects. We have defined protein kinase C-δ (PKCδ) as a regulator of DNA damage–induced apoptosis and have shown that phosphorylation of PKCδ by c-Abl and c-Src activates its proapoptotic function. Here, we have explored the use of tyrosine kinase inhibitors (TKI) of c-Src and c-Abl to block activation of PKCδ for radioprotection of the salivary gland. Dasatinib, imatinib, and bosutinib all suppressed tyrosine phosphorylation of PKCδ and inhibited IR-induced apoptosis in vitro . To determine whether TKIs can provide radioprotection of salivary gland function in vivo , mice were treated with TKIs and a single or fractionated doses of irradiation. Delivery of dasatinib or imatinib within 3 hours of a single or fractionated dose of irradiation resulted in >75% protection of salivary gland function at 60 days. Continuous dosing with dasatinib extended protection to at least 5 months and correlated with histologic evidence of salivary gland acinar cell regeneration. Pretreatment with TKIs had no impact on clonogenic survival of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cells, and in mice harboring HNSCC cell–derived xenografts, combining dasatinib or imatinib with fractionated irradiation did not enhance tumor growth. Our studies indicate that TKIs may be useful clinically to protect nontumor tissue in HNC patients undergoing radiotherapy, without negatively impacting cancer treatment. Mol Cancer Ther; 16(9); 1989–98. ©2017 AACR .

中文翻译：

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酪氨酸激酶抑制剂通过抑制蛋白激酶C- {delta}的活化来保护唾液腺免受辐射损伤。

在接受放射（IR）治疗的患者中，对非肿瘤组织的损伤会导致衰弱，有时甚至是永久性的副作用。我们已经将蛋白激酶C-δ（PKCδ）定义为DNA损伤诱导的细胞凋亡的调节剂，并表明c-Abl和c-Src磷酸化PKCδ可以激活其凋亡功能。在这里，我们探索了使用c-Src和c-Abl酪氨酸激酶抑制剂（TKI）来阻断PKCδ的活化，从而对唾液腺进行放射防护。达沙替尼，伊马替尼和波舒替尼均在体外抑制PKCδ的酪氨酸磷酸化并抑制IR诱导的细胞凋亡。为了确定TKI是否可以在体内提供唾液腺功能的放射防护，用TKI和单次或分次剂量的放射治疗小鼠。在单次或分次剂量照射后3小时内递送达沙替尼或伊马替尼可在60天时对唾液腺功能提供> 75％的保护。达沙替尼的连续给药可将保护期延长至至少5个月，并与唾液腺腺泡细胞再生的组织学证据相关。用TKI预处理对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞的克隆形成存活没有影响，在具有HNSCC细胞源性异种移植物的小鼠中，将dasatinib或imatinib与分次照射联合使用不会增强肿瘤的生长。我们的研究表明，TKI在临床上可有效保护接受放射治疗的HNC患者的非肿瘤组织，而不会对癌症治疗产生负面影响。分子癌疗法；16（9）; 1989–98年。©2017 AACR。60天时75％的唾液腺功能保护。达沙替尼的连续给药可将保护期延长至至少5个月，并与唾液腺腺泡细胞再生的组织学证据相关。用TKI预处理对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞的克隆形成存活没有影响，在具有HNSCC细胞源性异种移植物的小鼠中，将dasatinib或imatinib与分次照射联合使用不会增强肿瘤的生长。我们的研究表明，TKI在临床上可有效保护接受放射治疗的HNC患者的非肿瘤组织，而不会对癌症治疗产生负面影响。分子癌疗法；16（9）; 1989–98年。©2017 AACR。60天时75％的唾液腺功能保护。达沙替尼的连续给药可将保护期延长至至少5个月，并与唾液腺腺泡细胞再生的组织学证据相关。用TKI预处理对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞的克隆形成存活没有影响，在具有HNSCC细胞源性异种移植物的小鼠中，将dasatinib或imatinib与分次照射联合使用不会增强肿瘤的生长。我们的研究表明，TKI在临床上可有效保护接受放射治疗的HNC患者的非肿瘤组织，而不会对癌症治疗产生负面影响。分子癌疗法；16（9）; 1989–98年。©2017 AACR。达沙替尼的连续给药可将保护期延长至至少5个月，并与唾液腺腺泡细胞再生的组织学证据相关。用TKI预处理对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞的克隆形成存活没有影响，在具有HNSCC细胞源性异种移植物的小鼠中，将dasatinib或imatinib与分次照射联合使用不会增强肿瘤的生长。我们的研究表明，TKI在临床上可有效保护接受放射治疗的HNC患者的非肿瘤组织，而不会对癌症治疗产生负面影响。分子癌疗法；16（9）; 1989–98年。©2017 AACR。达沙替尼的连续给药可将保护期延长至至少5个月，并与唾液腺腺泡细胞再生的组织学证据相关。用TKI预处理对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞的克隆形成存活没有影响，在具有HNSCC细胞源性异种移植物的小鼠中，将dasatinib或imatinib与分次照射联合使用不会增强肿瘤的生长。我们的研究表明，TKI在临床上可有效保护接受放射治疗的HNC患者的非肿瘤组织，而不会对癌症治疗产生负面影响。分子癌疗法；16（9）; 1989–98年。©2017 AACR。将达沙替尼或伊马替尼与分次照射联合使用不会增强肿瘤的生长。我们的研究表明，TKI在临床上可有效保护接受放射治疗的HNC患者的非肿瘤组织，而不会对癌症治疗产生负面影响。分子癌疗法；16（9）; 1989–98年。©2017 AACR。将达沙替尼或伊马替尼与分次照射联合使用不会增强肿瘤的生长。我们的研究表明，TKI在临床上可有效保护接受放射治疗的HNC患者的非肿瘤组织，而不会对癌症治疗产生负面影响。分子癌疗法；16（9）; 1989–98年。©2017 AACR。