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The Display of Single-Domain Antibodies on the Surfaces of Connectosomes Enables Gap Junction-Mediated Drug Delivery to Specific Cell Populations
Biochemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2017-09-01 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.biochem.7b00688 Avinash K. Gadok 1 , Chi Zhao 1 , Amanda I. Meriwether 1 , Silvia Ferrati 1 , Tanner G. Rowley 1 , Janet Zoldan 1 , Hugh D. C. Smyth 1 , Jeanne C. Stachowiak 1
Biochemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2017-09-01 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.biochem.7b00688 Avinash K. Gadok 1 , Chi Zhao 1 , Amanda I. Meriwether 1 , Silvia Ferrati 1 , Tanner G. Rowley 1 , Janet Zoldan 1 , Hugh D. C. Smyth 1 , Jeanne C. Stachowiak 1
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Gap junctions, transmembrane protein channels that directly connect the cytoplasm of neighboring cells and enable the exchange of molecules between cells, are a promising new frontier for therapeutic delivery. Specifically, cell-derived lipid vesicles that contain functional gap junction channels, termed Connectosomes, have recently been demonstrated to substantially increase the effectiveness of small molecule chemotherapeutics. However, because gap junctions are present in nearly all tissues, Connectosomes have no intrinsic ability to target specific cell types, which potentially limits their therapeutic effectiveness. To address this challenge, here we display targeting ligands consisting of single-domain antibodies on the surfaces of Connectosomes. We demonstrate that these targeted Connectosomes selectively interact with cells that express a model receptor, promoting the selective delivery of the chemotherapeutic doxorubicin to this target cell population. More generally, our approach has the potential to boost cytoplasmic delivery of diverse therapeutic molecules to specific cell populations while protecting off-target cells, a critical step toward realizing the therapeutic potential of gap junctions.
中文翻译：
在Connectosomes表面上的单域抗体的显示使间隙连接介导的药物传递到特定的细胞群体。
间隙连接是跨膜蛋白通道，直接连接相邻细胞的胞质并使细胞之间的分子交换成为可能，有望成为治疗性治疗的新领域。具体而言，最近已证明包含功能性间隙连接通道的细胞衍生脂质囊泡（称为Connectosomes）可大大提高小分子化学疗法的有效性。但是，由于间隙连接几乎存在于所有组织中，因此连接体没有针对特定细胞类型的内在能力，这潜在地限制了它们的治疗效果。为了解决这一挑战，我们在Connectosomes表面展示了由单结构域抗体组成的靶向配体。我们证明了这些靶向的连接体与表达模型受体的细胞选择性地相互作用，从而促进了化疗药物阿霉素向该靶细胞群的选择性递送。更普遍地，我们的方法具有在保护脱靶细胞的同时促进多种治疗分子向特定细胞群的细胞质递送的潜力，这是实现间隙连接的治疗潜力的关键步骤。
更新日期：2017-09-04
中文翻译：
在Connectosomes表面上的单域抗体的显示使间隙连接介导的药物传递到特定的细胞群体。
间隙连接是跨膜蛋白通道，直接连接相邻细胞的胞质并使细胞之间的分子交换成为可能，有望成为治疗性治疗的新领域。具体而言，最近已证明包含功能性间隙连接通道的细胞衍生脂质囊泡（称为Connectosomes）可大大提高小分子化学疗法的有效性。但是，由于间隙连接几乎存在于所有组织中，因此连接体没有针对特定细胞类型的内在能力，这潜在地限制了它们的治疗效果。为了解决这一挑战，我们在Connectosomes表面展示了由单结构域抗体组成的靶向配体。我们证明了这些靶向的连接体与表达模型受体的细胞选择性地相互作用，从而促进了化疗药物阿霉素向该靶细胞群的选择性递送。更普遍地，我们的方法具有在保护脱靶细胞的同时促进多种治疗分子向特定细胞群的细胞质递送的潜力，这是实现间隙连接的治疗潜力的关键步骤。
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