Primary effusion lymphoma (PEL) is an aggressive subtype of non-Hodgkin lymphoma caused by Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) infection. Currently, treatment options for patients with PEL are limited. Oncolytic viruses have been engineered as anticancer agents and have recently shown increased therapeutic promise. Similarly, lytic activation of endogenous viruses from latently infected tumor cells can also be applied as a cancer therapy. In theory, such a therapeutic strategy would induce oncolysis by viral replication, while simultaneously stimulating an immune response to viral lytic cycle antigens. We examined the combination of the FDA-approved drug ingenol-3-angelate (PEP005) with epigenetic drugs as a rational therapeutic approach for KSHV-mediated malignancies. JQ1, a bromodomain and extra terminal (BET) protein inhibitor, in combination with PEP005, not only robustly induced KSHV lytic replication, but also inhibited IL6 production from PEL cells. Using the dosages of these agents that were found to be effective in reactivating HIV (as a means to clear latent virus with highly active antiretroviral therapy), we were able to inhibit PEL growth in vitro and delay tumor growth in a PEL xenograft tumor model. KSHV reactivation was mediated by activation of the NF-κB pathway by PEP005, which led to increased occupancy of RNA polymerase II onto the KSHV genome. RNA-sequencing analysis further revealed cellular targets of PEP005, JQ1, and the synergistic effects of both. Thus, combination of PEP005 with a BET inhibitor may be considered as a rational therapeutic approach for the treatment of PEL. Mol Cancer Ther; 16(11); 2627–38. ©2017 AACR.

中文翻译：

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KSHV 溶瘤再激活作为原发性渗出性淋巴瘤的治疗方法

原发性渗出性淋巴瘤 (PEL) 是由卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV) 感染引起的非霍奇金淋巴瘤的侵袭性亚型。目前，PEL 患者的治疗选择有限。溶瘤病毒已被设计为抗癌剂，并且最近显示出增加的治疗前景。类似地，来自潜伏感染的肿瘤细胞的内源性病毒的裂解激活也可用作癌症疗法。理论上，这种治疗策略将通过病毒复制诱导溶瘤，同时刺激对病毒裂解循环抗原的免疫反应。我们研究了 FDA 批准的药物 ingenol-3-angelate (PEP005) 与表观遗传药物的组合，作为 KSHV 介导的恶性肿瘤的合理治疗方法。JQ1，一种溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白抑制剂，与 PEP005 结合，不仅能强烈诱导 KSHV 裂解复制，还能抑制 PEL 细胞产生 IL6。使用这些被发现可有效重新激活 HIV 的药剂的剂量（作为通过高效抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的一种手段），我们能够在体外抑制 PEL 生长并延迟 PEL 异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。KSHV 再激活是由 PEP005 激活 NF-κB 通路介导的，这导致 RNA 聚合酶 II 在 KSHV 基因组上的占有率增加。RNA 测序分析进一步揭示了 PEP005、JQ1 的细胞靶点以及两者的协同作用。因此，PEP005 与 BET 抑制剂的组合可被视为治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。不仅强烈诱导 KSHV 裂解复制，而且抑制 PEL 细胞产生 IL6。使用这些被发现可有效重新激活 HIV 的药剂的剂量（作为通过高效抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的一种手段），我们能够在体外抑制 PEL 生长并延迟 PEL 异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。KSHV 再激活是由 PEP005 激活 NF-κB 通路介导的，这导致 RNA 聚合酶 II 在 KSHV 基因组上的占有率增加。RNA 测序分析进一步揭示了 PEP005、JQ1 的细胞靶点以及两者的协同作用。因此，PEP005 与 BET 抑制剂的组合可被视为治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。不仅强烈诱导 KSHV 裂解复制，而且抑制 PEL 细胞产生 IL6。使用这些被发现可有效重新激活 HIV 的药剂的剂量（作为通过高效抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的一种手段），我们能够在体外抑制 PEL 生长并延迟 PEL 异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。KSHV 再激活是由 PEP005 激活 NF-κB 通路介导的，这导致 RNA 聚合酶 II 在 KSHV 基因组上的占有率增加。RNA 测序分析进一步揭示了 PEP005、JQ1 的细胞靶点以及两者的协同作用。因此，PEP005 与 BET 抑制剂的组合可被视为治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。但也抑制了 PEL 细胞的 IL6 产生。使用这些被发现可有效重新激活 HIV 的药剂的剂量（作为一种通过高效抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的手段），我们能够在体外抑制 PEL 生长并延迟 PEL 异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。KSHV 再激活是由 PEP005 激活 NF-κB 通路介导的，这导致 RNA 聚合酶 II 在 KSHV 基因组上的占有率增加。RNA 测序分析进一步揭示了 PEP005、JQ1 的细胞靶点以及两者的协同作用。因此，PEP005 与 BET 抑制剂的组合可被视为治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。但也抑制了 PEL 细胞的 IL6 产生。使用这些被发现可有效重新激活 HIV 的药剂的剂量（作为通过高效抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的一种手段），我们能够在体外抑制 PEL 生长并延迟 PEL 异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。KSHV 再激活是由 PEP005 激活 NF-κB 通路介导的，这导致 RNA 聚合酶 II 在 KSHV 基因组上的占有率增加。RNA 测序分析进一步揭示了 PEP005、JQ1 的细胞靶点以及两者的协同作用。因此，PEP005 与 BET 抑制剂的组合可被视为治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。使用这些被发现可有效重新激活 HIV 的药剂的剂量（作为通过高效抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的一种手段），我们能够在体外抑制 PEL 生长并延迟 PEL 异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。KSHV 再激活是由 PEP005 激活 NF-κB 通路介导的，这导致 RNA 聚合酶 II 在 KSHV 基因组上的占有率增加。RNA 测序分析进一步揭示了 PEP005、JQ1 的细胞靶点以及两者的协同作用。因此，PEP005 与 BET 抑制剂的组合可被视为治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。使用这些被发现可有效重新激活 HIV 的药剂的剂量（作为通过高效抗逆转录病毒疗法清除潜伏病毒的一种手段），我们能够在体外抑制 PEL 生长并延迟 PEL 异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。KSHV 再激活是由 PEP005 激活 NF-κB 通路介导的，这导致 RNA 聚合酶 II 在 KSHV 基因组上的占有率增加。RNA 测序分析进一步揭示了 PEP005、JQ1 的细胞靶点以及两者的协同作用。因此，PEP005 与 BET 抑制剂的组合可被视为治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。我们能够在体外抑制 PEL 生长并延迟 PEL 异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。KSHV 再激活是由 PEP005 激活 NF-κB 通路介导的，这导致 RNA 聚合酶 II 在 KSHV 基因组上的占有率增加。RNA 测序分析进一步揭示了 PEP005、JQ1 的细胞靶点以及两者的协同作用。因此，PEP005 与 BET 抑制剂的组合可被视为治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。我们能够在体外抑制 PEL 生长并延迟 PEL 异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。KSHV 再激活是由 PEP005 激活 NF-κB 通路介导的，这导致 RNA 聚合酶 II 在 KSHV 基因组上的占有率增加。RNA 测序分析进一步揭示了 PEP005、JQ1 的细胞靶点以及两者的协同作用。因此，PEP005 与 BET 抑制剂的组合可被视为治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。PEP005 与 BET 抑制剂的组合可能被认为是治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。PEP005 与 BET 抑制剂的组合可能被认为是治疗 PEL 的合理治疗方法。摩尔癌症治疗; 16(11); 2627-38。©2017 AACR。