Growth differentiation factor 15 (GDF15), a distant member of the transforming growth factor (TGF)-β family, is a secreted protein that circulates as a 25-kDa dimer. In humans, elevated GDF15 correlates with weight loss, and the administration of GDF15 to mice with obesity reduces body weight, at least in part, by decreasing food intake. The mechanisms through which GDF15 reduces body weight remain poorly understood, because the cognate receptor for GDF15 is unknown. Here we show that recombinant GDF15 induces weight loss in mice fed a high-fat diet and in nonhuman primates with spontaneous obesity. Furthermore, we find that GDF15 binds with high affinity to GDNF family receptor α-like (GFRAL), a distant relative of receptors for a distinct class of the TGF-β superfamily ligands. Gfral is expressed in neurons of the area postrema and nucleus of the solitary tract in mice and humans, and genetic deletion of the receptor abrogates the ability of GDF15 to decrease food intake and body weight in mice. In addition, diet-induced obesity and insulin resistance are exacerbated in GFRAL-deficient mice, suggesting a homeostatic role for this receptor in metabolism. Finally, we demonstrate that GDF15-induced cell signaling requires the interaction of GFRAL with the coreceptor RET. Our data identify GFRAL as a new regulator of body weight and as the bona fide receptor mediating the metabolic effects of GDF15, enabling a more comprehensive assessment of GDF15 as a potential pharmacotherapy for the treatment of obesity.

中文翻译：

---

GFRAL是GDF15的受体，其配体可促进小鼠和非人类灵长类动物的体重减轻。

生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子（TGF）-β家族的一个遥远成员，是一种以25 kDa二聚体形式循环的分泌蛋白。在人类中，GDF15升高与体重减轻有关，向肥胖小鼠施用GDF15至少可以通过减少食物摄入量来减轻其体重。GDF15减轻体重的机制仍然知之甚少，因为GDF15的同源受体尚不清楚。在这里，我们显示重组GDF15在高脂饮食和自发性肥胖的非人类灵长类动物中诱导体重减轻。此外，我们发现GDF15以高亲和力与GDNF家族受体α样（GFRAL）结合，后者是TGF-β超家族配体的不同类别的受体的远亲。Gfral在小鼠和人类的视网膜后区和孤立道核中的神经元中表达，受体的基因缺失消除了GDF15降低小鼠食物摄入和体重的能力。此外，在GFRAL缺乏的小鼠中，饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗加剧，这表明该受体在代谢中具有稳态作用。最后，我们证明GDF15诱导的细胞信号传导需要GFRAL与共受体RET相互作用。我们的数据确定GFRAL是体重的新调节剂，并且是介导GDF15代谢作用的真正受体，从而能够更全面地评估GDF15作为治疗肥胖症的潜在药物疗法。受体的遗传缺失消除了GDF15减少小鼠食物摄入和体重的能力。此外，在GFRAL缺乏的小鼠中，饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗加剧，这表明该受体在代谢中具有稳态作用。最后，我们证明GDF15诱导的细胞信号传导需要GFRAL与共受体RET相互作用。我们的数据确定GFRAL是体重的新调节剂，并且是介导GDF15代谢作用的真正受体，从而能够更全面地评估GDF15作为治疗肥胖症的潜在药物疗法。受体的遗传缺失消除了GDF15减少小鼠食物摄入和体重的能力。此外，在GFRAL缺乏的小鼠中，饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗加剧，这表明该受体在代谢中具有稳态作用。最后，我们证明GDF15诱导的细胞信号传导需要GFRAL与共受体RET相互作用。我们的数据确定GFRAL是体重的新调节剂，并且是介导GDF15代谢作用的真正受体，从而能够更全面地评估GDF15作为治疗肥胖症的潜在药物疗法。我们证明，GDF15诱导的细胞信号转导需要GFRAL与共受体RET的相互作用。我们的数据确定GFRAL是体重的新调节剂，并且是介导GDF15代谢作用的真正受体，从而能够更全面地评估GDF15作为治疗肥胖症的潜在药物疗法。我们证明，GDF15诱导的细胞信号转导需要GFRAL与共受体RET的相互作用。我们的数据确定GFRAL是体重的新调节剂，并且是介导GDF15代谢作用的真正受体，从而能够更全面地评估GDF15作为治疗肥胖症的潜在药物疗法。