Major depressive disorder (MDD) is a leading cause of disease burden worldwide. While the incidence, symptoms and treatment of MDD all point toward major sex differences, the molecular mechanisms underlying this sexual dimorphism remain largely unknown. Here, combining differential expression and gene coexpression network analyses, we provide a comprehensive characterization of male and female transcriptional profiles associated with MDD across six brain regions. We overlap our human profiles with those from a mouse model, chronic variable stress, and capitalize on converging pathways to define molecular and physiological mechanisms underlying the expression of stress susceptibility in males and females. Our results show a major rearrangement of transcriptional patterns in MDD, with limited overlap between males and females, an effect seen in both depressed humans and stressed mice. We identify key regulators of sex-specific gene networks underlying MDD and confirm their sex-specific impact as mediators of stress susceptibility. For example, downregulation of the female-specific hub gene Dusp6 in mouse prefrontal cortex mimicked stress susceptibility in females, but not males, by increasing ERK signaling and pyramidal neuron excitability. Such Dusp6 downregulation also recapitulated the transcriptional remodeling that occurs in prefrontal cortex of depressed females. Together our findings reveal marked sexual dimorphism at the transcriptional level in MDD and highlight the importance of studying sex-specific treatments for this disorder.

中文翻译：

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人类抑郁症中的性别特异性转录特征。

重度抑郁症 (MDD) 是全球疾病负担的主要原因。虽然 MDD 的发病率、症状和治疗都指向主要的性别差异，但这种性别二态性背后的分子机制仍然很大程度上未知。在这里，结合差异表达和基因共表达网络分析，我们提供了与 MDD 相关的男性和女性转录谱在六个大脑区域的综合表征。我们将我们的人类概况与小鼠模型、慢性可变压力的概况重叠，并利用收敛途径来定义男性和女性压力易感性表达的分子和生理机制。我们的结果显示了 MDD 中转录模式的主要重排，男性和女性之间的重叠有限，在抑郁的人和压力大的老鼠身上都可以看到这种效果。我们确定了 MDD 的性别特异性基因网络的关键调节因子，并确认它们作为压力易感性介质的性别特异性影响。例如，小鼠前额叶皮层中雌性特异性中枢基因 Dusp6 的下调通过增加 ERK 信号传导和锥体神经元兴奋性来模拟雌性而非雄性的压力敏感性。这种 Dusp6 下调也概括了抑郁女性前额叶皮层中发生的转录重塑。我们的研究结果共同揭示了 MDD 转录水平上明显的性别二态性，并强调了研究针对这种疾病的性别特异性治疗的重要性。我们确定了 MDD 的性别特异性基因网络的关键调节因子，并确认它们作为压力易感性介质的性别特异性影响。例如，小鼠前额叶皮层中雌性特异性中枢基因 Dusp6 的下调通过增加 ERK 信号传导和锥体神经元兴奋性来模拟雌性而非雄性的压力敏感性。这种 Dusp6 下调也概括了抑郁女性前额叶皮层中发生的转录重塑。我们的研究结果共同揭示了 MDD 转录水平上明显的性别二态性，并强调了研究针对这种疾病的性别特异性治疗的重要性。我们确定了 MDD 的性别特异性基因网络的关键调节因子，并确认它们作为压力易感性介质的性别特异性影响。例如，小鼠前额叶皮层中雌性特异性中枢基因 Dusp6 的下调通过增加 ERK 信号传导和锥体神经元兴奋性来模拟雌性而非雄性的压力敏感性。这种 Dusp6 下调也概括了抑郁女性前额叶皮层中发生的转录重塑。我们的研究结果共同揭示了 MDD 转录水平上明显的性别二态性，并强调了研究针对这种疾病的性别特异性治疗的重要性。但不是男性，通过增加 ERK 信号和锥体神经元的兴奋性。这种 Dusp6 下调也概括了抑郁女性前额叶皮层中发生的转录重塑。我们的研究结果共同揭示了 MDD 转录水平上明显的性别二态性，并强调了研究针对这种疾病的性别特异性治疗的重要性。但不是男性，通过增加 ERK 信号和锥体神经元的兴奋性。这种 Dusp6 下调也概括了抑郁女性前额叶皮层中发生的转录重塑。我们的研究结果共同揭示了 MDD 转录水平上明显的性别二态性，并强调了研究针对这种疾病的性别特异性治疗的重要性。