Endocardial fibroelastosis (EFE) refers to the thickening of the ventricular endocardium as a result of de novo deposition of subendocardial fibrous tissue layers during neonatal heart development. The origin of EFE fibroblasts is proposed to be postnatal endocardial cells that undergo an aberrant endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT). Genetic lineage tracing of endocardial cells with the inducible endocardial Cre line Npr3-CreER and the endothelial cell tracing line Cdh5-CreER on an EFE-like model did not reveal any contribution of neonatal endocardial cells to fibroblasts in the EFE-like tissues. Instead, lineage tracing of embryonic epicardium by Wt1-CreER suggested that epicardium-derived mesenchymal cells (MCs) served as the major source of EFE fibroblasts. By labeling MCs using Sox9-CreER, we confirmed that MCs of the embryonic heart expand and contribute to the majority of neonatal EFE fibroblasts. During this pathological process, TGFβ signaling, the key mediator of fibroblasts activation, was highly upregulated in the EFE-like tissues. Targeting TGFβ signaling by administration of its antagonist bone morphogenetic protein 7 effectively reduced fibroblast accumulation and tissue fibrosis in the EFE-like model. Our study provides genetic evidence that excessive fibroblasts in the EFE-like tissues mainly originate from the epicardium-derived MCs through epicardial to mesenchymal transition (EpiMT). These EpiMT-derived fibroblasts within the EFE-like tissues could serve as a potential therapeutic target.

中文翻译：

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心内膜弹性纤维变性病模型中的成纤维细胞主要来源于心外膜的间充质衍生物

心内膜弹性纤维变性（EFE）是指在新生儿心脏发育过程中，心内膜下纤维组织层重新沉积导致心室心内膜增厚。EFE 成纤维细胞的起源被认为是出生后心内膜细胞，这些细胞经历了异常的内皮-间质转化 (EndMT)。在 EFE 样模型上使用诱导型心内膜 Cre 系 Npr3-CreER 和内皮细胞追踪系 Cdh5-CreER 对心内膜细胞进行遗传谱系追踪，未显示新生儿心内膜细胞对 EFE 样组织中的成纤维细胞有任何贡献。相反，Wt1-CreER 对胚胎心外膜的谱系追踪表明，心外膜来源的间充质细胞 (MC) 是 EFE 成纤维细胞的主要来源。通过使用 Sox9-CreER 标记 MC，我们证实胚胎心脏的 MC 扩大并有助于大多数新生儿 EFE 成纤维细胞。在这个病理过程中，成纤维细胞活化的关键介质 TGFβ 信号在 EFE 样组织中高度上调。通过施用其拮抗剂骨形态发生蛋白 7 来靶向 TGFβ 信号传导，可有效减少 EFE 样模型中的成纤维细胞积累和组织纤维化。我们的研究提供了遗传证据，表明 EFE 样组织中过多的成纤维细胞主要来自心外膜衍生的 MC，通过心外膜到间充质转化 (EpiMT)。这些 EFE 样组织内的 EpiMT 衍生的成纤维细胞可以作为潜在的治疗靶点。成纤维细胞活化的关键介质，在 EFE 样组织中高度上调。通过施用其拮抗剂骨形态发生蛋白 7 来靶向 TGFβ 信号传导，可有效减少 EFE 样模型中的成纤维细胞积累和组织纤维化。我们的研究提供了遗传证据，表明 EFE 样组织中过多的成纤维细胞主要来自心外膜衍生的 MC，通过心外膜到间充质转化 (EpiMT)。这些 EFE 样组织内的 EpiMT 衍生的成纤维细胞可以作为潜在的治疗靶点。成纤维细胞活化的关键介质，在 EFE 样组织中高度上调。通过施用其拮抗剂骨形态发生蛋白 7 来靶向 TGFβ 信号传导，可有效减少 EFE 样模型中的成纤维细胞积累和组织纤维化。我们的研究提供了遗传证据，表明 EFE 样组织中过多的成纤维细胞主要来自心外膜衍生的 MC，通过心外膜到间充质转化 (EpiMT)。这些 EFE 样组织内的 EpiMT 衍生的成纤维细胞可以作为潜在的治疗靶点。我们的研究提供了遗传证据，表明 EFE 样组织中过多的成纤维细胞主要来自心外膜衍生的 MC，通过心外膜到间充质转化 (EpiMT)。这些 EFE 样组织内的 EpiMT 衍生的成纤维细胞可以作为潜在的治疗靶点。我们的研究提供了遗传证据，表明 EFE 样组织中过多的成纤维细胞主要来自心外膜衍生的 MC，通过心外膜到间充质转化 (EpiMT)。这些 EFE 样组织内的 EpiMT 衍生的成纤维细胞可以作为潜在的治疗靶点。