Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression.
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2017-Sep-07 , DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.032 Luisa Cimmino 1 , Igor Dolgalev 2 , Yubao Wang 3 , Akihide Yoshimi 4 , Gaëlle H Martin 5 , Jingjing Wang 1 , Victor Ng 5 , Bo Xia 5 , Matthew T Witkowski 1 , Marisa Mitchell-Flack 1 , Isabella Grillo 1 , Sofia Bakogianni 1 , Delphine Ndiaye-Lobry 1 , Miguel Torres Martín 6 , Maria Guillamot 1 , Robert S Banh 3 , Mingjiang Xu 7 , Maria E Figueroa 6 , Ross A Dickins 8 , Omar Abdel-Wahab 4 , Christopher Y Park 5 , Aristotelis Tsirigos 2 , Benjamin G Neel 3 , Iannis Aifantis 1
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2017-Sep-07 , DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.032 Luisa Cimmino 1 , Igor Dolgalev 2 , Yubao Wang 3 , Akihide Yoshimi 4 , Gaëlle H Martin 5 , Jingjing Wang 1 , Victor Ng 5 , Bo Xia 5 , Matthew T Witkowski 1 , Marisa Mitchell-Flack 1 , Isabella Grillo 1 , Sofia Bakogianni 1 , Delphine Ndiaye-Lobry 1 , Miguel Torres Martín 6 , Maria Guillamot 1 , Robert S Banh 3 , Mingjiang Xu 7 , Maria E Figueroa 6 , Ross A Dickins 8 , Omar Abdel-Wahab 4 , Christopher Y Park 5 , Aristotelis Tsirigos 2 , Benjamin G Neel 3 , Iannis Aifantis 1
Affiliation
|
Loss-of-function mutations in TET2 occur frequently in patients with clonal hematopoiesis, myelodysplastic syndrome (MDS), and acute myeloid leukemia (AML) and are associated with a DNA hypermethylation phenotype. To determine the role of TET2 deficiency in leukemia stem cell maintenance, we generated a reversible transgenic RNAi mouse to model restoration of endogenous Tet2 expression. Tet2 restoration reverses aberrant hematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) self-renewal in vitro and in vivo. Treatment with vitamin C, a co-factor of Fe2+ and α-KG-dependent dioxygenases, mimics TET2 restoration by enhancing 5-hydroxymethylcytosine formation in Tet2-deficient mouse HSPCs and suppresses human leukemic colony formation and leukemia progression of primary human leukemia PDXs. Vitamin C also drives DNA hypomethylation and expression of a TET2-dependent gene signature in human leukemia cell lines. Furthermore, TET-mediated DNA oxidation induced by vitamin C treatment in leukemia cells enhances their sensitivity to PARP inhibition and could provide a safe and effective combination strategy to selectively target TET deficiency in cancer. PAPERCLIP.
中文翻译：
TET2 功能的恢复可阻止异常的自我更新和白血病进展。
TET2 功能丧失突变经常发生在克隆性造血、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓系白血病 (AML) 患者中，并且与 DNA 高甲基化表型相关。为了确定 TET2 缺陷在白血病干细胞维持中的作用，我们生成了一个可逆的转基因 RNAi 小鼠来模拟内源性 Tet2 表达的恢复。Tet2 恢复在体外和体内逆转异常的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 自我更新。用维生素 C（Fe2 +的辅助因子）处理和 α-KG 依赖性双加氧酶，通过增强 Tet2 缺陷小鼠 HSPC 中 5-羟甲基胞嘧啶的形成来模拟 TET2 恢复，并抑制人类白血病集落形成和原发性人类白血病 PDX 的白血病进展。维生素 C 还驱动 DNA 低甲基化和人类白血病细胞系中 TET2 依赖性基因特征的表达。此外，白血病细胞中由维生素 C 治疗诱导的 TET 介导的 DNA 氧化增强了它们对 PARP 抑制的敏感性，并且可以提供一种安全有效的联合策略，以选择性地靶向癌症中的 TET 缺乏症。回形针。
更新日期：2017-08-17
中文翻译：
TET2 功能的恢复可阻止异常的自我更新和白血病进展。
TET2 功能丧失突变经常发生在克隆性造血、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓系白血病 (AML) 患者中，并且与 DNA 高甲基化表型相关。为了确定 TET2 缺陷在白血病干细胞维持中的作用，我们生成了一个可逆的转基因 RNAi 小鼠来模拟内源性 Tet2 表达的恢复。Tet2 恢复在体外和体内逆转异常的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 自我更新。用维生素 C（Fe2 +的辅助因子）处理和 α-KG 依赖性双加氧酶，通过增强 Tet2 缺陷小鼠 HSPC 中 5-羟甲基胞嘧啶的形成来模拟 TET2 恢复，并抑制人类白血病集落形成和原发性人类白血病 PDX 的白血病进展。维生素 C 还驱动 DNA 低甲基化和人类白血病细胞系中 TET2 依赖性基因特征的表达。此外，白血病细胞中由维生素 C 治疗诱导的 TET 介导的 DNA 氧化增强了它们对 PARP 抑制的敏感性，并且可以提供一种安全有效的联合策略，以选择性地靶向癌症中的 TET 缺乏症。回形针。
京公网安备 11010802027423号